瘦素的研究进展

　　【摘 要】瘦素是一种蛋白质，在动物体内一般是由脂肪细胞产生并分泌。动物体内的瘦素受体存在于全身各个组织，尤其是下丘脑和脂肪组织。目前研究表明，瘦素能够降低动物采食量、减少动物脂肪合成以及沉积、增加动物能量代谢、提高动物繁殖力。本文从瘦素的发现、分子结构、生物学功能以及发展前景等几个方面进行论述。
　　【关键词】瘦素；肥胖；生物学功能
　　近年来，随着生活质量的上升，肥胖的人也相应的增多。人们通常觉得过度饮食和缺乏锻炼是导致肥胖的关键因素，却不觉得肥胖是一种疾病。研究发现，在特定的生化因子的作用下体内代谢混乱造成的疾病称为肥胖[1]。目前肥胖和呼吸-睡眠紊乱、心血管疾病、糖尿病等疾病存在相关性[1]。Zhang发现并成功克隆了肥胖基因（ob），鉴定了人类的ob基因和其产物瘦素（Leptin）[2]。更深一步的研究瘦素可以用于指导医学上糖尿病、肥胖症等疾病的用药，具有良好的发展前景。
　　一、瘦素的发现
　　在上个世纪，Ingalls发现了一种ob/ob鼠，在试验期间，实验鼠采食量巨增，过度肥胖，其体重高达对照组的三倍，体内脂肪含量超过百分之五十，繁殖机能下降，存在不孕不育的情况[3]。Hummel发现ob/ob鼠的近亲db/db鼠中也出现了脂肪含量超标的现象，还伴有高血糖症状[4]。因此，大家认为，ob/ob鼠体内不存在调控能量平衡的因子，所以它们的大脑无法产生应答，更加不会降低采食。后来得到了证实，Zhang等人利用分子生物学先进的技术克隆出了小鼠和人的肥胖基因，并鉴定了其蛋白，其蛋白被称作Leptin（瘦素）[2]。
　　二、肥胖基因及瘦素分子结构
　　人体内有二十三对染色体，位于第七号染色体上的基因中存在着肥胖基因。与人相比，老鼠体内编码肥胖基因的序列的同源性为84%；鸡体内编码肥胖基因的序列的同源性为83%；羊体内编码肥胖基因的序列的同源性为88%；牛体内编码肥胖基因的序列具有92%的同源性。未成熟的瘦素是由167个氨基酸构成的蛋白质，在进入血液时，会在N端末尾去掉21个氨基酸残基。瘦素是一种亲水性的蛋白质，在血液中以个体的形式存在，其可以结合相应的蛋白，经过血脑屏障，再结合下丘脑中的受体，将信号传给下丘脑[5]。
　　三、瘦素的生物学功能
　　（一）瘦素对采食量和能量代谢的影响
　　在动物体内，瘦素结合到下丘脑中的相关受体后，可以抑制神经肽Y基因的表达以及分泌，从而调节动物的采食量。神经肽Y是一种神经递质，也是一种促进动物采食的诱导因子和脂肪组织产热的抑制因子，下丘脑中神经肽Y的水平上升常出现在肥胖动物中[6]。Halaas发现，往ob小鼠脑中注入瘦素后，老鼠的采食量明显下降，其体重也逐渐下降到正常水平。Flier等人研究发现，ob小鼠注射瘦素后，机体氧气的消耗量急剧增加，基础代谢率上升，体内的能量大多数以热的形式散发到环境中。
　　（二）瘦素对发育繁殖的影响
　　研究发现，瘦素可以作用于下丘脑-垂体-性腺生殖轴的各个层次，即在可以作用于生殖中枢的同时，又可以作用于生殖器官而参与生殖的调控。ob小鼠因为患有不孕症，雌鼠体内卵巢激素、性类固醇激素等激素不分秘，脑内促性腺激素分泌也非常少；雄鼠体内的精子管中精子几乎不可见，睾丸间质内细胞严重萎缩。Barash发现，往ob鼠体内每日注射100ug的瘦素，两周后检测老鼠的促性腺激素水平，雌鼠体内卵巢激素、性类固醇激素等水平均上升；雄鼠的精子数目也上升了，其生殖功能也逐漸恢复。
　　（三）瘦素对免疫功能的影响
　　动物因为各种外界因素导致长时间没有进食时，机体中的免疫功能就会直线下降，瘦素也会下降。瘦素可以和T细胞上的OB-RL结合而直接刺激CD4+T细胞的活化和增殖，提高T-1细胞（TH）引起的细胞因子的水平，最终增强动物的免疫功能。Daniel发现，瘦素通过调节T细胞的免疫应答，导致肥胖绵羊的肿瘤坏死因子水平高于瘦绵羊。
　　（四）瘦素对激素的影响
　　瘦素和胰岛素之间存在双向调节的作用。动物体内胰岛素水平较高时，可以促进瘦素的表达，升高其在动物体内各组织中的含量。胰岛B细胞中存在着特异性受体，是动物体内瘦素的作用对象，在一定的生理生化反应之后可以抑制胰岛素的分泌。在动物体内，胰岛素与相应的受体结合后，也能释放瘦素，从而使得血液中瘦素的含量和胰岛素呈现一定的线性关系。除此之外，动物体内的瘦素与其他激素也存在一定的关系，比如其能够抑制糖皮质激素的分泌。
　　四、瘦素的应用前景
　　（一）医疗药品
　　当我们变得肥胖时，就会在外界因素的影响下不自觉的将其看作一种疾病，并想方设法地去治疗它，但最终结果却经常是吃力不讨好。目前全球肥胖患者都面临两个问题，其一是肥胖病被治愈的情况很少见；其二是对药物的依赖性太强，一旦减药或者停药，特别容易出现肥胖反弹。瘦素被发现后仅半年时间，美国的加利福利亚州的Amgen制药公司便以两千万美元的高价购买了该蛋白的商业专利。在1999年的一期药物临床试验中，瘦素并没有像理想中的那样完美，使用瘦素治疗时存在一定的副作用，甚至在部分肥胖患者中瘦素并没有发挥作用。尽管如此，研究人员仍然试图研发出瘦素的衍生物，在避开其缺陷的同时达到较好的治疗效果。
　　（二）畜牧业发展
　　在动物生产过程中，根据瘦素的生物学功能，可以调控动物的生长、发育、繁殖等过程。采用动物免疫学最先进的技术，研发出瘦素的拮抗物，然后用于消除瘦素对动物营养代谢的影响和对动物采食量的抑制作用。在动物体内脂肪含量较高时，瘦素的使用可以有效降低其脂肪含量，从而减轻肥胖带来的不良影响，提高动物的酮体质量。同时瘦素还可以促进动物提前发情，促进排卵、提高动物繁殖力。
　　五、小结
　　从瘦素被发现至今已经几十年了，目前研究发现人体内多个部位均存在瘦素受体，即瘦素可以直接作用于这些部位，最终产生相应的生理效应，但是有关瘦素发挥作用的的具体机制和相关代谢途径仍未彻底阐明，有待进一步的研究。目前研究发现，血清中瘦素含量的上升可能与小儿肥胖和哮喘有关。将瘦素的作用机制研究通透，相信会对现阶段很多疾病产生新的认识，也可以指导临床上糖尿病、肥胖症等疾病的用药。
　　【参考文献】
　　[1]孙志娟，黄之瑜.肥胖的研究进展[J].生理科学进展， 2001， 32（1）：39-44.
　　[2] Zhang Y， Proenca R， Maffei M， et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.[J]. Nature， 1994， 372（6505）：425-432.
　　[3]Ingalls A M， Dickie M M， Snell G D. Obese， a new mutation in the house mouse.[J]. Obes Res， 1996， 4（1）：101-101.
　　[4]Hummel K P， Dickie M M， Coleman D L. Diabetes， a new mutation in the mouse.[J]. Science， 1966， 153（3740）：1127-1128.
　　[5]于佩，于德民.瘦素与肥胖及其与临床的联系[J].实用糖尿病杂志，2000， 8（3）：51-53.
　　[6]许梓荣，赵国芬，郑家茂.Leptin生物学功能的研究进展及其应用前景[J]. 动物营养学报，2001，13（1）：1-5.