第二十四章病毒的感染与免疫

　　第二十二章 病毒的感染与免疫
　　第一节 病毒对机体的致病作用
　　一、病毒感染细胞的类型
　　病毒与宿主细胞的相互作用中，病毒在细胞内复制是关键，据此可确定病毒感染细胞的类型和细胞的最终结局。
　　（一）杀细胞性感染（Cytocitic infection）
　　病毒在宿主细胞内复制增殖中，阻断了细胞自身的合成代谢，胞浆膜功能衰退，待病毒复制成熟后，在很短的时间内，一次释放出大量病毒，以致细胞裂解；同时，又引起细胞内溶酶体膜的通透性增高，释放出过多的水解酶于胞浆中，而使细胞溶解。释放出的病毒再侵犯其他易感的宿主细胞。脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及鼻病毒等无包膜的小RNA病毒感染属于这一类。
　　（二）稳定性感染(Steady state infection)
　　有包膜的病毒在细胞内增殖过程中，不阻碍细胞本身的代谢，也不改变溶酶体膜的通透性，因而不会使细胞溶解死亡。它们是以＂出芽＂方式从感染的宿主中释放出来，在一段时间内，逐个释放出，只有机械性损伤和合成产物的毒害，可使细胞发生混浊肿胀、皱缩、出现轻微的细胞病变，在一段时间内宿主细胞并不立即死亡。有时受染细胞还可增殖，病毒可传给子代细胞，或通过直接接触，感染邻近的细胞。单纯疱疹病毒、脑炎病毒、麻疹病毒及流感病毒等的感染都属于这一类型。
　　（三）整合感染(Integrated infection)
　　某些DNA病毒的全部或部分DNA以及逆转录病毒合成的cDNA插入宿主细胞基因中，形成前病毒 (Provirus)，导致细胞遗传性状的改变，称为整合感染。整合的宿主细胞不复制期间为潜伏感染，偶尔复制出完整病毒时为复发感染。在适宜条件下细胞也可转化为癌细胞，细胞膜上出现肿瘤抗原。HTLV-1、EBV、HPV、HBV均可造成这一类型的感染。
　　表22-1 引起人类恶性肿瘤的病毒
　　病毒
　　所致肿瘤
　　逆转录病毒
　　人类嗜T淋巴细胞病1型（HTLV-1）
　　DNA病毒
　　EB 病毒
　　单纯疱疹病毒Ⅲ型（HSV-2）
　　人乳头瘤病毒
　　（HPV）
　　乙型肺炎病毒（HBV）
　　成人T细胞白血病/淋巴瘤
　　Burkitts淋巴瘤
　　鼻咽癌
　　子宫颈癌（？）
　　皮肤癌
　　子宫颈癌
　　肝癌
　　表22-2 病毒感染细胞的类型
　　作用类型
　　病毒复制和释放
　　宿主细胞的死亡
　　感染细胞膜抗原的改变
　　机体抗病毒的免疫机制
　　杀细胞
　　稳 定
　　整 合
　　一次，大量释放
　　出芽，逐个释出
　　无，或几乎无
　　+
　　+/-
　　-
　　-
　　+
　　±
　　体液免疫为主
　　体液与细胞免疫
　　细胞免疫为主
　　1/10
　　杀细胞
　　稳 定
　　整 合
　　一次，大量释放
　　出芽，逐个释出
　　无，或几乎无
　　+
　　+/-
　　-
　　-
　　+
　　±
　　体液免疫为主
　　体液与细胞免疫
　　细胞免疫为主
　　二、病毒感染机体的类型
　　病毒感染机体一方面取决于病毒的毒力或致病力，一定的数量和合适的侵入门户；另一方面取决于机体的免疫力。毒力一般指同一病毒不同毒株所致疾病的严重程度。致病力是指不同病毒所致疾病的严重程度。因此，病毒的特性及机体免疫应答状态决定了病毒感染机体的类型和结局。
　　（一）亚临床感染（Subclinical infection）
　　不出现临床症状的感染称为亚临床感染或隐性感染。许多病毒性疾病流行时为此型感染，是机体获得特异性免疫的主要来源。例如脊髓灰质炎流行时，隐性感染约占99%，但隐性感染的人仍能向周围环境散布病毒，而传染他人。
　　（二）急性感染 (Acute infection)
　　临床所见的绝大多数病毒感染，如麻疹、乙型脑炎、流感、脊髓灰质炎、水痘等都为急性感染。病毒侵入机体内，在一种组织或多种组织中增殖，并经局部扩散，或经血流扩散到全身（表22-3及表22-4）。经2～3天以至2～3周的潜伏期后，病毒繁殖到一定水平，由于局部或组织广泛损伤，引起临床感染。从潜伏期起，宿主动员了非特异性和特异性免疫力，除致死性疾病外，宿主一般能在症状出现后1～3周内，消除体内的病毒。通常在症状出现前后的一段时间内及病后数天到2周，从组织或分泌物中能分离出病毒。
　　表22-3 体内病毒的扩散方式（举例）
　　病毒血症
　　血浆中游离病毒吸附于白细胞中的病毒
　　乙脑、登革热、灰质炎、柯萨奇及乙肝病毒麻疹、单纯疱疹、巨细胞、EB及痘类病毒
　　通过神经扩散
　　单纯疱疹、带状疱疹及狂犬病病毒
　　粘膜直接扩散
　　流感、副流感、鼻病毒及腺病毒
　　表22-4 人类病毒的感染途径
　　感染途径
　　传播方法及媒介
　　所见病毒种类
　　呼吸道感染
　　空气飞沫、痰、唾液、皮屑
　　流感、副流感、腺病毒、鼻病毒、麻疹、水痘及腮炎等病毒
　　消化道感染
　　饮食物（粪便污染）
　　脊髓灰质炎病毒、甲肝病毒及其他肠道病毒、轮状病毒
　　经皮肤（虫媒）感染
　　昆虫叮咬、动物咬伤、注射输血、刺破皮肤
　　脑炎等虫媒病毒、狂犬病病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型及丙型肝炎病毒
　　眼及泌尿生殖道感染
　　面盆、澡盆、毛巾、分娩、尿
　　单纯疱疹病毒（1与2型）、腺病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒。
　　胎内（垂直）与产道感染
　　经胎盘或出生时经产道感染
　　风疹、巨细胞、单纯疱疹（2型）等病毒
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　　胎内（垂直）与产道感染
　　经胎盘或出生时经产道感染
　　风疹、巨细胞、单纯疱疹（2型）等病毒
　　1. 水平传播：(Horizontal transmission)在出生后,个体之间的病毒传播。例如通过呼吸道、消化道、经皮肤(虫媒)等途经传播。
　　2. 垂直传播（Verticaltransmission）：通过胎盘，或于分娩时由母体传至胎儿的传播方式
　　根据病毒在体内的传播方式，可分为下列两类：
　　1．局部感染(Local infection ) 病毒仅在入侵部位的组织细胞中繁殖，扩散到邻近细胞或直接通过细胞间桥从一个细胞进入另一个细胞，病毒没有远距离扩散的能力，限于局部表面感染，引起局部或全身症状。如流感、副流感、呼吸道合病毒、腺病毒及轮状病毒的感染。
　　2．全身感染(Systemic infection) 病毒从被感染的细胞释放出细胞外，再感染邻近细胞，并且往往通过血流传播至全身。脊髓灰质炎病毒从肠道侵入，先在肠道粘膜以至肠系膜淋巴结中增殖，进入血流形成第一次病毒血症，病毒随血液流入全身淋巴结及脾等合适部位增殖，形成第二次病毒血症，然后侵犯靶器官—中枢神经系统。
　　表22-5 局部感染和全身感染的比较
　　局部感染
　　全身感染
　　病灶
　　潜伏期
　　病毒血症
　　病后免疫力持久性
　　免疫力来源
　　病毒感染举例
　　呼吸道粘膜
　　较短
　　-
　　较短
　　局部lgA和细胞免疫
　　普通感冒（鼻病毒）
　　全身
　　较长
　　+
　　较长或终身
　　血流抗体和细胞免疫
　　麻疹、脊髓灰质炎
　　（三）持续性感染（Persistent infection）
　　持续性感染包括潜伏感染、慢性感染及慢发性感染。造成持续感染的原因有病毒本身的特性因素，如整合感染倾向、缺损干扰颗粒（DIP）形成、抗原性变异或无免疫原性；同时也与机体免疫应答异常有关，如免疫耐受、细胞免疫应答低下，抗体功能异常、干扰素产生低下等。
　　1．潜伏感染(Latent infection)
　　是指病毒的DNA或逆转录合成的cDNA以整合形式或环状分子形式存在于细胞中，造成潜伏状态，无症状期查不到完整病毒，当机体免疫功能低下时病毒基因活化并复制完整病毒，发生一次或多次复发感染，甚至诱发恶性肿瘤。造成潜伏感染的病毒及潜伏部位见表22-6。
　　表22-6 潜伏性病毒感染
　　病毒
　　潜伏位置
　　所致疾病
　　单纯疱疹病毒1型
　　单纯疱疹病毒2型
　　水痘一带状疱疹病毒
　　EB病毒
　　巨细胞病毒
　　人疱疹病毒6型
　　乙型肝炎病毒
　　人乳头瘤病毒
　　人免疫缺陷病毒
　　背根神经神经原细胞
　　B淋巴细胞
　　淋巴细胞、巨噬细胞（？）
　　淋巴细胞（可能）
　　肝细胞
　　上皮细胞
　　T淋巴细胞、巨噬细胞、脑细胞
　　唇疱疹，眼和脑感染
　　生殖器疱疹
　　水痘，带状疱疹
　　传染性单核细胞增多症，Burkitt淋巴瘤，鼻咽癌
　　单核细胞增多症，眼、肾、脑和先天性感染
　　幼儿急疹
　　急慢性肝炎，肝硬化，肝癌
　　疣，皮肤癌，子宫颈癌
　　爱滋病
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　　单纯疱疹病毒1型
　　单纯疱疹病毒2型
　　水痘一带状疱疹病毒
　　EB病毒
　　巨细胞病毒
　　人疱疹病毒6型
　　乙型肝炎病毒
　　人乳头瘤病毒
　　人免疫缺陷病毒
　　背根神经神经原细胞
　　B淋巴细胞
　　淋巴细胞、巨噬细胞（？）
　　淋巴细胞（可能）
　　肝细胞
　　上皮细胞
　　T淋巴细胞、巨噬细胞、脑细胞
　　唇疱疹，眼和脑感染
　　生殖器疱疹
　　水痘，带状疱疹
　　传染性单核细胞增多症，Burkitt淋巴瘤，鼻咽癌
　　单核细胞增多症，眼、肾、脑和先天性感染
　　幼儿急疹
　　急慢性肝炎，肝硬化，肝癌
　　疣，皮肤癌，子宫颈癌
　　爱滋病
　　2．慢性感染（Chronic infection）
　　是指感染性病毒处于持续的增殖状态，机体长期排毒，病程长，症状长期迁延，往往可检测出不正常的或不完全的免疫应答。乙型肺炎病毒感染后10%的患者血持续存在HBsAg，血清中可检出免疫复合物，而细胞免疫功能低下者，发展成慢性活动性乙型肝炎。又如，四个月内的胎儿感染风疹病毒后，母体抗体不能清除细胞内的风疹病毒，受染细胞分裂速度减慢，胎儿发育不正常，出生后出现多种多样的先天性缺陷或畸形，称为＂风疹综合征＂，随着年龄的增长，细胞免疫功能增强，才能消除产生病毒的靶细胞。此外，与疣有关的乳头瘤病毒可形成慢性感染，这是由于病毒隐藏在无血管的上皮细胞内，逃避了免疫监视，该病毒基因也可整合到宿主细胞DNA中。
　　3．慢发性感染 (Slow infection)
　　慢发性感染不同于慢性感染，其特点是潜伏期很长，通常在数月或数年，而后出现慢性进行性产生，直至病死。引起慢发性感染的病毒、所致疾病及主要病征见表22-7。
　　表22-7 慢发性感染病毒及所致病征
　　病毒
　　所致疾病
　　主要病征
　　致病对象
　　逆转录病毒科
　　慢病毒亚科
　　人免疫缺陷病毒（HIV）
　　获得性免疫缺陷综合征(AIDS)
　　T1细胞数量及功能缺损
　　人
　　梅迪/维视乱病毒（Maedi/Visna virus）
　　进行性肺炎/泛白细胞脑炎
　　羊
　　副粘病毒科
　　麻疹病毒
　　亚急性硬化性全脑炎(SSPE)
　　CNS炎细胞浸润、胶质细胞增生、脱髓炎
　　人
　　乳多空病毒科
　　CNS灶性脱髓鞘
　　人
　　JC病毒
　　进行性多灶性白质脑病(PML)
　　未分类病毒（因子）
　　羊搔痒病（Scrapie）
　　羊
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　　可能为朊病毒（Virino）或蛋白侵染因子（Prion）
　　库鲁病（Kuru）
　　大脑皮质海绵状变性，震颤为特征
　　人
　　亚急性早老性痴呆（Creatzfeldjakob）
　　大脑皮质海绵状变性，进行性痴呆为特征。
　　人
　　水貂（Mink）脑病
　　水貂
　　三、病毒与癌症
　　本世纪以来生物学、分子生物学研究证实许多动物和禽类中存在RNA肿瘤病毒，它们或以水平传播方式从一个动物传给另一个动物；或以垂直传播方式传给子代的生殖细胞和体细胞。前者为外源性感染，后者为内源性感染。70年代发现逆转录酶后把RNA肿瘤病毒归为逆转录病毒科（Retroviridae）肿瘤病毒亚科 (Oncovirinae)。在DNA病毒中较早了解的是乳多空病毒可引起恶性和良性肿瘤。当多瘤病毒感染体外培养的细胞后，细胞转化为肿细胞，这在病毒致癌机理的研究中起重要作用，此后发现许多DNA病毒也具有这种作用。
　　（一）病毒癌基因 (V-onc)
　　大多数逆转录病毒有一特殊的致癌基因，可使细胞发生恶性转化。除逆转录病毒外，RNA病毒无致癌作用。逆转录病毒首先与受体结合，进入胞脱浆脱去衣壳，病毒单链RNA逆转录为双链DNA，并整合到宿主细胞基因组中形成前病毒；而后可处于解止状态，前病毒持续存在；也可由宿主细胞的聚合酶转录出 mRNA翻译成病毒结构成分，与病毒RNA组装成子代病毒出芽释放；也可能从病毒致癌基因转录mRNA，翻译癌基因产物（如蛋白激酶），修饰并活化细胞的某些蛋白，导致细胞转化，克隆增殖，形成恶性肿瘤。病毒癌基因产物不参与病毒结构的组成，但在转化的细胞表面出现肿瘤（T）抗原。
　　（二）细胞原癌基因 (Proto oncogenes 或C-onc)
　　在研究病毒癌基因时发现正常的鸟、鱼、哺乳动物细胞中有病毒癌基因的同源序列，分子结构略不同，但均编码相同功能的蛋白质，称为细胞原癌基因。至今已查明60余种 C-onc C-src C-sis C-erb ，间接造成细胞恶性转化，这种现象叫做插入诱变作用 (Insertional mutagenesis) 。此外，细胞生长抑制基因的缺失和突变，失去正常控制细胞增殖的能力，也是细胞恶性转化的因素。
　　癌症是由多种因素诱发的细胞恶性转化，细胞代谢增殖速率加快，失去接触抑制作用，分化为肿瘤细胞。除上述病毒与细胞本身的因素外，尚与宿主因素有关，加遗传性、饮食习惯、激素水平、免疫抑制、免疫缺陷等；也与外界因素有关，多种诱变剂刺激可造成细胞恶性转化，包括离子射线、化学致癌物质。与人类癌症有关的病毒及其可能的复合致癌因素见表22-1。
　　四、病毒的致病机理
　　（一）感染细胞的损伤和死亡
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