慢性动脉闭塞症药物治疗品种分析
⇨⇦
【摘 要】慢性动脉闭塞症是心脑血管病以外的血管疾病，以药物治疗为主。本文将对目前治疗动脉闭塞性疾病重点品种进行介绍，对周围血管扩张药和抗凝药治疗小类进行简要分析，并对阿加曲班注射液在慢性动脉闭塞症中临床试验情况进行总结。
【关键词】慢性动脉闭塞症；药物治疗；阿加曲班
慢性动脉闭塞症是心脑血管病以外的血管疾病，隶属于周围血管疾病中的动脉系统疾病，与闭塞性动脉硬化症、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病血管病类似，典型症状包括间歇性跛行、麻木、疼痛、发凉、溃疡等。慢性动脉闭塞症的治疗以药物为主[1]。
一、目前治疗动脉闭塞性疾病重点品种
1、沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride）
沙格雷酯是一个血小板聚集抑制剂和5-HT2a拮抗剂，由日本田边三菱制药株式会社研制，1993年10月26日在日本首次上市，1999年12月31日在中国进口，用于治疗动脉闭塞性疾病。
沙格雷酯的生产企业仅有三菱制药株氏会社，制剂只有片剂。
2、西洛他唑（cilostazol）
西洛他唑是一个抗血小板/抗凝药，由日本大冢公司研制，1993年5月31日在日本首次上市，用于治疗慢性动脉闭塞症疾病。1999年4月28日在中国进口，用于治疗间歇性跛行。现我国有国产批准文号45个。
西洛他唑的主要生产企业有浙江大冢制药有限公司、重庆华森制药有限公司、浙江为康制药有限公司等，剂型有片剂和胶囊剂两种，其中片剂占90.58%。
3、前列地尔（alprostadil）
前列地尔是一个抗血小板聚集药，20世纪80年代在全球上市。其适应证包括动脉闭塞性疾病和间歇性跛行。我国目前已有国产批准文号58个，已批准的剂型有注射剂（冻干粉针剂）、注射剂（干乳剂）、注射液和尿道栓。
前列地尔的主要生产企业有北京泰德制药股份有限公司、哈药集团生物工程有限公司、本溪雷龙药业有限公司、西安力帮制药有限公司、重庆药友制药有限责任公司等。
4、己酮可可碱（pentoxifylline）
己酮可可碱是一种有抗血小板效应的流变调节剂，由Aventis SA公司研制，1979年4月4日在法国首次上市，用于治疗周围动脉闭塞症疾病。目前，本品在中国生产批号有74个，获批的剂型有片剂、肠溶片、注射剂和缓释片。
己酮可可碱的主要生产企业仅有石药集团欧意药业有限公司，剂型为片剂。
5、阿加曲班（argatroban）
阿加曲班是凝血酶的直接抑制剂，由日本三菱制药株式会社研制，1990年6月1日在日本首次上市，用于治疗血栓形成（导致的慢性动脉闭塞症）。后又增加了中风和肝素诱发的血小板减少适应证。目前，本品在中国生产批文有2个，进口批文有2个。
阿加曲班的主要生产企业仅有天津药物研究院药业有限责任公司和三菱制药株式会社，剂型均为注射剂。
二、周围血管扩张药与抗凝药治疗分析
在外周血管疾病治疗中周围血管扩张药、溶栓和抗凝药、改善微循环药都是必不可少的。因此对周围血管扩张药和抗凝药治疗小类进行简要分析。
近年来，周围血管扩张药市场销售额稳步提高，重点品种有前列地尔和桂哌剂特，占周围血管扩张药的86.78%。这类药物的主要生产企业包括北京泰德制药股份有限公司、哈药集团生物工程有限公司、本溪雷龙药业有限公司等，前5家企业占所有生产企业的94.01%的份额。
其他抗凝药中含有新型抗凝药，对外周动脉血管疾病具有重要的治疗作用。近年来，其他类抗凝药市场销售额稳步提高，重点品种有氯吡格雷、低分子肝素钙、依诺肝素、利伐沙班。这类药物的主要生产企业包括赛诺菲（杭州）制药有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司、Sanofi（赛诺菲）等，前3家企业占所有生产企业的61.11%的份额。
三、阿加曲班用于慢性动脉闭塞症治疗的临床试验总结
阿加曲班是一种小分子凝血酶抑制剂[2]，于1970年由日本三菱化学研究所Okamoto等研发[3-4]，20 世纪80年代初，阿加曲班首次在日本上市，用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，该产品于2002年在我国获得批准进口，适应症为用于改善慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎·闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等症状[5]。
田边达三等统计日本110所医院应用阿加曲班治疗此类疾病Ⅲ期（坏死）病人153例。明显改善率23.5%，一般改善率28.8%，轻度改善22.2%，总有效率74.5%[6]。
在日本62家研究会以有缺血性溃疡的慢性动脉闭塞症144例作为对象对抗凝血药阿加曲班进行临床有效性研究，并将噻氯匹定作为对照药实施双盲法比较试验。阿加曲班给药4周与噻氯匹定给药6周得到大致相同的较高有效性。副作用的发生率在两药间无差异，在有安全性问题的判定病例上，噻氯匹定组较多。根据以上数据，判断阿加曲班在治疗慢性动脉闭塞症的治疗药上俱有较高的临床有效性[7]。
在日本对46例有慢性动脉阻塞导致缺血性溃疡的病人给予不同计量组阿加曲班治疗，用以评价药物的临床作用[8]。確定阿加曲班可有效治疗慢性动脉阻塞性疾病，且最佳剂量为20mg/天[9]。
庄舜玫等对不同给药方法26例中、重度慢性动脉闭塞症患者的疗效进行比较。阿加曲班注射液10mg/次，以250ml葡萄糖注射液或生理盐水注射液稀释，于2-3h静脉滴注完毕，2次/d，总疗程为28d；阿加曲班注射液20mg/次，以250ml葡萄糖注射液或生理盐水注射液稀释，>3h静脉滴注完毕，2次/d，给药5d后改为1次/d，再连续给药5d，总疗程为10d。两种给药方法均有效，后者前5天的冲击治疗对重症溃疡患者的疗效更佳、见效更快且更经济；两种给药方法的安全性相同[10]。
四、结论
慢性动脉闭塞症是心脑血管病以外的血管疾病，以药物治疗为主。目前治疗动脉闭塞性疾病的药物有沙格雷酯、西洛他唑、前列地尔、己酮可可碱和阿加曲班等。阿加曲班用于改善慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎·闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等症状是安全有效的。
【参考文献】
[1]谭鸿雁，王嘉桔.血管外科的现状及发展趋势.中国普通外科杂志，2003，12：465-466.
[2]Spronk HM， Govers-Riemslag JW， ten Cate H. The blood coagulation system as a molecular machine. Bioessays， 2003， 25： 1220-1228.
[3]Okamoto S， Hijikata A. Potent inhibition of thrombin by the newly synthesized arginine derivative No. 805. The importance of stereo-structrue of its hydrophobic carboxamiade protion [J]. Biochem Biophys Res Commun， 1981， 101： 440-446.
[4]Okamoto S， Hijikata- Okunomiya A. Synthetic selective inhibitors of thrombin [J]. Methods Enzymol， 1993， 222： 328-340.
[5]诺保思泰说明书
[6]王嘉桔.诺保思泰（阿加曲班）在心血管系统疾病中的应用[J].血栓与止血学，2007，13（4）.
[7]循环器科.22：185～202，1987
[8]临床医药.2卷12号（12），1635，1986
[9]临床医药.2卷12号（12），1645，1986
[10]庄舜玖.阿加曲班注射液不同给药方法治疗慢性动脉闭塞症的疗效比较[J].上海医药，2005，28（5）.