六味地黄汤的更新研究与临床应用
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来源：医生在线
日期：2007-03-05
中国现代应用药学 2000年第6期第17卷 综 述
作者：窦有业 王薇
单位：广州军区武汉总医院药剂科 武汉 430070
六味地黄汤是中药滋阴补肾的经典代表名方，近代科学研究表明其对多种疾病均有良好的疗效。近几年来，国内外对六味地黄汤进行了多方位、不同层次的系统研究，取得了可喜成果。现将近几年来有关六味地黄汤(丸)的文献报道汇总，供同道参考学习。
1 动物实验研究
[-hzh-] 为了定向追踪六味地黄汤发挥免疫调节作用的活性成分进行导向评价。运用植物化学与药理学密切合作的研究方法［1］，以环磷酰胺(CY)处理小鼠为模型，抗体生成反应为活性评价指标，对每一步化学分离所得组分进行活性评价，确定活性部位。结果：六味地黄汤及其醇溶、醇沉部分对CY所致抗体生成反应低下具有明显的改善作用；后二者活性均高于其母体水煎剂；其中醇沉部分活性较醇溶部分强。醇沉部分又以活性炭柱层析所得组分CA4活性最强。从CA4活性部分继续分离获得纯酸性多糖成分CA4-3B和P-3。应用［3H］-TdR参入法和溶血空斑实验观察了其体外对小鼠脾细胞免疫功能的作用［2］。结果：CA4-3和P-3体外单独使用对正常及快速老化模型SAMP8和SAMR1小鼠脾细胞增殖反应有明显的促进作用，但不能增强有丝分裂原ConA诱导的脾细胞增殖反应，大剂量时有一定的抑制作用。CA4-3B对绵羊红细胞(SRBC)体外诱导的正常小鼠脾抗体形成细胞生成反应亦有明显的促进作用，使抗体形成细胞(PFC)的数目明显增加。提示CA4-3B和P-3可能为具有免疫调节作用的活性多糖。在此基础上进一步观察CA4-3B和P-3体外对肿瘤细胞增殖的抑制作用［3］。用［3H］-TdR参入法，琼脂克隆形成法及细胞形态学和NBT还原染色等方法观察其对小鼠淋巴细胞白血病细胞系L1210和人早幼粒白血病细胞系HL60增殖反应、克隆存活率的影响以及对HL60细胞的分化诱导作用。结果表明：CA4-3B和P-3对L1210和HL60细胞的体外增殖反应和克隆形成率具有不同程度的抑制作用，对HL60细胞的分化形态及NBT阳性细胞率无明显影响，但可以使HL60细胞体积明显缩小。表明六味地黄多糖CA4-3B和P-3对肿瘤细胞生长有抑制作用，可能是具有免疫调节和直接抑瘤的双重作用的活性多糖，提示CA4-3和P-3对HL60细胞分化有一定的诱导作用。在链脲佐菌素诱导的早期糖尿病大鼠肾脏组织中，其过氧化脂质含量与肾脏肥大及高滤过程度呈显著正相关(P＜0.05)。六味地黄汤不仅可以降低糖尿病大鼠的空腹血糖，而且可以降低其肾组织中的LPO含量，提高SOD的活性，降低肾脏肥大及高滤过［4］。提示六味地黄汤治疗糖尿病血管并发症有一定作用。对链脲佐菌素所致大鼠糖尿病性白内障体内模型中晶体及血清中SOD活性和LPO含量的动态观察表明：以六味地黄汤化裁的中药复方，能降低糖尿病大鼠空腹血糖，提高晶体及血清中的SOD活性，降低LPO含量，在一定程度上延迟了白内障的发生发展［5］。
2 临床应用报道
2.1 糖尿病 糖尿病属于中医＂消渴＂范畴，其病变机理主要是由于肺、胃、肾三脏功能失调、水谷输入失常，阴虚燥热伤津所致。在肺、胃、肾三脏功能失调中，尤以肾为重要。临床应用六味地黄汤随证加减治之，可获得较佳效果。乐氏［6］等以六味生脉汤为基方，以滋肾阴、填肾精，益气生津，并根据糖尿病不同分型分别佐以潜阳安神，温肾补阳及活血祛瘀等法，对63例老年性糖尿病进行治疗。63例患者多以肾阴亏损为主要表现，或兼阳虚、血瘀，结果总有效率达81%。高氏［8］以六味地黄汤加生地、花粉、麦冬、黄精为主，阴虚燥热明显、烦渴多饮等加石膏、知母、沙参；气阴两伤、疲乏无力等加黄芪，西洋参、白术；肝肾精亏、耳鸣视物不清等，加枸杞，桑椹、首乌等。治疗糖尿病60例，显效29例，好转20例，有效11例，总有效率100%。用六味地黄汤治疗糖尿病肾病(DN)42例，与对照(单纯用控制血糖及饮食的治疗方法)相比较［8］。结果表明：治疗组治疗后DN患者的尿蛋白明显下降，平均下降42%，有显著性差异。其中对13例尿蛋白定量少于0.5g*24h-1的DN患者进行观察，治疗后尿蛋白平均下降77.4%，并且有9例患者尿蛋白完全转阴，有非常显著性差异。对照组治疗后，尿蛋白较前有所减少，但无统计学意义。两组DN患者治疗前后血糖水平无明显差异。治疗后两组DN患者症状、体征改善情况，治疗组优于对照组。治疗组总有效率为88.1%，对照组为45%，两组间比较，有显著性差异(P＜0.005)。
2.2 消化道疾病 经胃镜或上消化道钡餐确诊为慢性食道炎65例，早期食道上皮细胞增生33例［9］。用六味地黄丸治疗，30天一疗程。经2个疗程治疗，病人自觉症状消失，胃镜及上消化道造影炎症消失或不存残钡86例，有效率87.8%。用六味地黄汤随证加减，治疗慢性萎缩性胃炎31例，显效10例，有效18例，无效3例，总有效率90%［10］。临床观察表明其有改善症状，减轻炎症及胃粘膜与腺体的损害，促进胃粘膜修复作用。对老年性便秘，常见肝肾阴虚，气血双亏，以致津液枯耗，大便不能润下。临证多有病程长，经久难愈等特点。＂肾开窍于二阴＂，故便秘多与肾有关。随证加减治疗56例，总有效率92.26%，且疗效与患者的年龄和病程均有一定的相关性［11］。
2.3 肿瘤化疗 42例晚期肺癌患者，应用化疗的同时服用六味地黄丸，取得较好疗效［12］。A组为服药组，B组为单用化疗组。观察随访结果表明：A组42例，治疗后获得CR 2例，PR 16例，有效率42.8%；B组41例治疗后获得CR 3例，PR 14例，有效率41.5%。观察满1年以上，A组为42例，B组为41例；生存期超过1年者，A组42例(B组41例)1年生存率A组57.1%(B组41.5%)。观察满2年以上，A组30例(B组29例)，生存期超过2年A组14例(B组4例)，2年生存率A组46.7%(B组13.8%)。两组比较有效率及1年生存率无显著性差(P＞0.05)；2年生存率比较，A组超过B组，有显著性差异(P＜0.05)。生存质量评判结果A组提高生存质量优于B组。
2.4 更年期综合征 中医认为，人到更年期，肾气日衰，天癸将竭，肝阴亏损，脾失健运，心肾不交，从而出现阴阳平衡失调，脏腑功能紊乱的一系列症状。根据＂阴平阳秘，精神乃治＂的原则，立滋养肝肾，平调阴阳方法，用六味地黄汤临证加减，标本兼顾，达到补益肝肾，平调阴阳的目的。陈氏［13］用上法对124例男性更年期综合征的治疗和正确的心理辅导，治愈35例，好转67例，无效22例，总有效率82.8%。罗氏［14］运用六味地黄汤合生脉散治疗女性更年期综合征163例，治愈65例，好转76例，无效22例，总有效率为86.5%。西医认为妇女更年期由于雌激素水平下降，对下丘脑、垂体反馈抑制作用下降，故血清促卵泡成熟素(FSH)和黄体生成素(LH)增高。降低更年期妇女血清中的FSH和LH，便可治疗妇女更年期综合征。孙氏［15］通过对32例患者服用地黄汤加味后观察证实，服药后血清FSH和LH浓度下降，说明通过调理阴阳，对大脑皮层下丘脑-垂体-肾上腺轴各个环节都有调整作用。服药后空腹Ca/Cr比值下降，说明骨吸收受抑制，骨量得以保存，对骨质疏松有预防作用。
2.5 口腔疾病 复发性口疮是常见的口腔粘膜疾病。中医认为口疮发病皆因有火，火分虚实，实火易治，虚火难疗。虚火型因肝肾阴虚，虚热内生，热极化火，口舌受灼，溃烂面疮。发病的关键本因于虚，标由火也。取六味地黄汤熟地、山萸肉、山药为补肝脾肾三脏之虚作为治疗抗复发的主药；甘草、泽泻、黄柏清解虚火、调和诸药。诸药合用，意在扶助正气，补益元阴，参以清降虚火，火灭而新肉自生，诸疮消散而愈。治疗虚火型复发性口疮52例，取得较好疗效［16］。一老者患口疮2年余，迭进中西药，皆不效。老年患者，肾阴多虚，用六味地黄汤为主，滋肾养阴，佐清热利湿之品，标本兼顾，服药数剂而愈［17］。口腔扁平苔藓临床上以肝肾阴虚者多见，发病与机体免疫状况有密切关系。现代对口腔扁平苔藓免疫组织的化学研究发现，局部病损区组织内有以T淋巴细胞为主的免疫活性细胞浸润，细胞介导免疫反应可能是其发病机理的关键，体液免疫反应亦可能参与了口腔扁平苔藓的发病。六味地黄汤及其单味药物具有抗衰老、抗过氧化、提高机体免疫力等作用。用六味地黄汤加枸杞、麦冬、生地、知母治疗口腔扁平苔藓43例，显效13例，有效15例，无效15例，总有6效率65.1%［18］。经过15例无效病例的病程与疗效关系的分析，发现有8例病程超过3年，提示该方剂对病程较长的口腔扁平苔藓者疗效欠佳。
2.6 不孕不育症 由于各种原因影响下丘脑-脑垂体-卵巢轴的正常生理功能而导致卵巢功能失调，造成排卵功能障碍或黄体功能不全，是女性不孕的一个重要原因。排卵功能障碍在不孕症中约占25～30%。中医认为其不孕症多属＂肾虚证＂范畴，即肾的阴阳动态平衡遭到破坏，阴精失于润泽、阳气不能施化、天癸艰于泌至，冲任之气行涩，故致不孕。而肾气充盛是卵巢功能正常的基础，治疗排卵功能障碍性不孕应从肾入手。采用加味地黄汤，以补肾滋阴养血，并在此基方上佐以助阳理气的药物，使阴精生、气血旺、肾精盈满，冲任得养，促进卵泡发育。组方：六味地黄汤加鹿角霜、香附、女贞子、旱莲草、当归、白芍、兔丝子。治疗原发性不孕症24例，继发性不孕症16例，服药3～9月。结果9例痊愈(治疗后1年内妊娠者)，23例有效，8例无效，总有效率80%。临床实验观察指标：①血清激素水平测定；②基础体温测定；③阴道脱落细胞涂片；④宫颈粘液检查；⑤B超监测卵泡发育及排卵情况。结果表明：服药后，可提高激素水平，从而促进卵泡发育，诱发排卵；具有改善基础体温的作用；可提高体内的雌激素水平，促进卵泡发育及明显改善宫颈粘液情况［19］。王氏［20］等用六味地黄汤加减治疗男性不育症30例。排除先天畸形及生殖系统器质性病变者。精液异常26例，其中精液少者6例，精子数目少者12例，精子活动力低者15例，无精子者5例，镜下全为死精者3例，排精后1小时精液液化不良者9例；阳萎3例；不射精1例。一般认为，精液量少，精子数目少多因肾阴虚；精子活动率低，活动力差多为肾阳虚或兼气虚；精液液化不良或不液化者，多为肾阳虚或阴阳两虚兼血瘀、湿热；阳萎多肾阳虚；死精、无精子症多为肾之阴阳两亏所致。因此，阴阳虚实，血瘀、湿热等临床症状复杂多变，应根据病症，随证加减治之。结果痊愈19例(女方怀孕、性功能恢复正常等)，有效6例，无效5例，总有效率83.3%。
2.7 皮肤病 粉刺是青春期常见的一种毛囊皮脂腺慢性炎症，与内分泌、皮脂腺活动和细菌感染有关。中医认为肺经血热是产生粉刺的主要病机，而肾中阴精的相对不足则为青年人产生粉刺的主要原因。用六味地黄汤加生地、黄芩、桑白皮、玄参治之。方中以六味为君，肾肝脾三阴并补而重在补肾阴，即＂壮水之主以制阳光＂；黄芩善清上焦之热，并具清热泻火之功，与生地合用能增强清热凉血之效，生地与玄参药性寒凉，具有清热凉血养阴生津之功，桑白皮能泻肺之有余之火，共为辅佐，从而消除肺经之血热，使粉刺痊愈［21］。黄褐斑是发生在面部的一种色素沉着性皮肤病。本病系肾阴亏虚，虚火上炎于面部所致。治疗多采用滋肾阴、降虚火；对阴虚夹气滞血瘀者，在滋补肾阴同时，加行气化瘀之品。即用六味地黄汤为主，有瘀滞者加丹参、赤芍、香附、当归、桃仁、红花；肝郁气滞加柴胡、枳壳、白芍、郁金、菊花；阴虚明显加女贞子、枸杞、鳖甲。对50例女性患者对症治疗45天后，16例痊愈，21例显效，8例好转，5例无效，总有效率90%［22］。
2.8 晚期血吸虫病腹水 晚期血吸虫病腹水是蛊毒虫邪侵袭人体后由肝传脾，由脾及肾，终至五脏交亏，精元枯竭，而气、血、水输布障碍所致之体虚标实的病证。临床证侯重叠交织，变化多端。对其偏于肝肾阴虚者，以六味地黄汤加减治疗之颇效。小便短少，腹水较多者加猪苓、滑石、车前子；内热口干者加知母、石斛；齿鼻衄血者加白茅根，仙鹤草；潮热颧红者加地骨皮、银柴胡；……。治疗39例，显效27例，好转8例，无效4例，总有效率89.7%［23］。
2.9 甲状腺瘤 本病多由肝郁气滞、血瘀痰凝所致。本组48例患者，多数为中老年或体弱久病，程度不同的表现为头晕耳鸣，腰酸膝软，潮热盗汗，舌红苔少，脉细数等肝肾阴虚症。用六味地黄汤加玄参，生牡蛎，夏枯草、淅贝、僵蚕，阴虚热甚者加鳖甲，气虚加太子参，气郁加柴胡，血虚加首乌等，连服1～2月，治愈26例，好转21例，无效1例(未坚持服药)［24］。
2.10 肾炎、乳糜尿 乳糜尿其病以肾虚为本，年老体弱，久病元气耗伤，肾气虚则固摄乏力，肾元和脾阴长期受伐，阳损及阴，导致肾阴亏损，虚热内炽，血分有热，精血下流，则成乳糜尿。《诸病源侯论》曰：＂诸淋者，由肾虚而膀胱热故也＂。秦氏［25］用六味地黄汤为主方；脾气虚加党参、黄芪、白术；腰膝酸痛加杜仲、怀牛膝；阴虚火旺加知母、黄柏，尿挟带血丝血块加旱莲草，小蓟……。治疗20例乳糜尿，获得佳效。胡氏［26］用中医的健脾补肾法对62例急性肾炎经治疗浮肿基本消退，发热，咽痛等自觉症状基本消失，尿化验仍不正常者。用六味地黄汤加黄芪、党参、牛膝、白茅根、杜仲、益母草治之；并随证加减。方中黄芪、党参健脾补气；六味地黄汤补肾阴而固本；益母草活血化瘀，利尿消肿；白茅根利尿消肿；杜仲、牛膝又兼使药的作用，引药下行。诸药相配，互健脾补肾，改善肾的血液循环，促进排泄，恢复功能，增强机体免疫力，从而达到治愈本病的目的。结果治愈56例，有效4例，无效2例，总有效率96.8%。
2.11 中心性视膜网炎 中心性视网膜炎之病变虽在眼部，但与全身机能状况紧密相关。中医论治从脾、胃、肝、肾着手。黄斑区水肿严重，渗出多，应加重利尿祛瘀药。中心凹反光紊乱或消失，色暗红，病程长，应滋肝肾以培本，黄斑色红或充血，或有小出血点，渗出斑陈旧，应以养血活血，祛瘀通络，补肾明目为之。陈氏［27］用六味地黄汤加枸杞，白芍、木通、车前子、谷精草。肝肾不足加桑椹子、女贞子；肝气郁结加柴胡、当归、郁金；脾气虚加党参、白术等。治疗85例中心性视网膜炎，治愈64例，有效14例，无效7例，总有效率91.7%。
2.12 高血压 高血压是阴阳平衡失调，其病变在肝，其本在肾，临床常见为肝肾阴虚。宁氏［28］对38例轻中型高血压患者随机分为治疗组(22例)和对照组(16例)，治疗组用六味地黄丸和复方丹参片治疗；对照组用心痛定加维生素E治疗。结果治疗组显效15例，有效5例，无效2例；对照组显效11例，有效3例，无效2例，总有效率分别为90.9%和87.5%，两组降压作用无统计学意义，但中药组保护心脏等重要器官优于西药对照组。
3 讨论
随着六味地黄汤在临床上的广泛应用及更深层次的实验研究，揭示中医药治疗疾病的秘密，必将推动祖国医药学的发展。现代实验研究表明，不少疾病的发生发展，都与中医肝肾不足有关。现代研究证实，滋补肝脾肾的中药大都具有抗衰老、抗氧化、提高机体免疫力等作用。六味地黄汤中的山药多糖具有抗氧化作用，可明显提高D-半乳糖所致糖代谢衰老模型小鼠红细胞中SOD活力及过氧化氢酶(CAT)活力，提高机体抗氧化活性，抑制脂褐质等的形成，使衰老模型小鼠血、脑匀浆和肝匀浆中LPO水平明显降低，从而表现出具有良好的抗衰老作用［29］。怀地黄多糖可明显拮抗衰老模型小鼠胸腺及脾脏的萎缩，甚至使其免疫器官有关指标如胸腺皮质厚度及细胞数，脾小结及淋巴细胞数超过正常水平，显示有较好的免疫兴奋作用。怀地黄多糖可能是怀地黄补益抗衰的主要活性成分，其拮抗衰老小鼠免疫器官的萎缩，兴奋免疫的作用可能是补益抗衰的机制之一［30］。茯苓多糖具有抑制磷脂酰肌醇(PI)转换作用，提示茯苓多糖抗肿瘤作用的机理之一是抑制肿瘤细胞的PI转换［31］，茯苓水提液对神经细胞内钙离子浓度具有双向调节作用［32］，其它药物，熟地，丹皮等的实验研究也有不少报道。这些实验结果为六味地黄汤在免疫学、肿瘤学等方面的治疗作用提供了可靠的理论根据。但是，真正揭示中医药治病的奥秘，还需要更加深入地进行科学实验研究。上述的实验结果仅为我们进一步深入研究指出了方向、突破口。
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收稿日期：1999-12-22