什么是血友病（血友病是白血病吗）

　　我有一位朋友。印象里，他经常请假，没请假的时候，几乎都是由父母背来教室；还有一次，他被远处的篮球砸到头，脑出血不止，直接进了ICU，病危通知书都签了好几次，好不容易才抢救回来……
　　长大后我才知道，原来他是血友病患者。
　　流血不止，不一定是血友病
　　由于凝血机制异常，血友病的主要症状就是＂容易出血＂，但并非所有＂容易出血＂都是血友病。
　　恩熙流鼻血不止，其实是白血病 | 《蓝色生死恋》
　　生活中，一部分血友病患者往往会被误以为白血病患者。血友病的早期症状是自发性出血（比如流鼻血），加上血友病和白血病都是血液疾病，而且血友病是罕见病，大家对血友病的了解不多，所以这两种病经常被人混淆。
　　虽然有部分相似症状，但血友病和白血病从症状到发病机制，都不同。
　　白血病属于血液系统的癌症，是多种基因的突变导致血液细胞癌变[1]，是遗传因素和环境因素共同作用的结果，例如：家族史 核辐射[2]。而且白血病直接影响造血过程，除了自发性出血，还可能会有高热、淋巴结肿大、头晕、呕吐等与白细胞异常相关的症状。
　　和白血病不一样，血友病是涉及凝血机制异常的血液疾病。广义的血友病有甲型/乙型血友病、丙型血友病、血管性血友病等。而现在常说的血友病，多指甲型/乙型血友病，是一种伴X染色体隐性遗传病[3]。
　　血友病患者受伤后容易血流不止，是因为存在凝血障碍 | myupchar.com
　　正常人凝血过程中，有多种关键凝血因子参与，而甲型和乙型血友病患者，X染色体上的基因（FVIII基因或FIX基因）产生突变，机体无法产生功能正常的某个凝血因子，进而导致凝血障碍。根据缺乏的凝血因子，分为FVIII基因突变致第八因子缺乏的甲型血友病和FIX基因致第九因子缺乏的乙型血友病。
　　因为凝血系统缺陷，血友病患者机体无法很快止血，所以，一些轻微的碰撞也可能会造成患者不停出血，如果不加干预甚至会危及生命，所以，血友病患者也被称为＂玻璃人＂，意思是像玻璃那样脆弱。部分中重症血友病患者，甚至会自发性出血，比如流鼻血、牙龈出血、膝关节内出血导致膝关节肿胀畸形，严重影响生活质量。
　　导致血友病的突变基因，在X染色体上，是隐性遗传。在女性中，如果其中一条X染色体含有这个突变基因，另一条X染色体也含突变基因，才会发病。而男性性染色体是XY，Y染色体没有FVIII基因和FIX基因，如果在X染色体上的唯一的基因突变了，就会发病，所以甲型/乙型血友病在男性中更高发。
　　同样遗传了一条含突变基因的X染色体，男性发病了，女性表现正常 | ghr.nlm.nih.gov
　　血友病，已不再是不治之症
　　维多利亚女王就是一位乙型血友病基因的携带者，这一基因又通过她的儿女传播到了欧洲其他几个国家的贵族中[4]。由于当时对血友病的认识不足，且贵族间喜欢近亲婚配，使得血友病传播到了当时至少4个不同国家的皇室之中。因此，血友病有了＂贵族病＂的＂称号＂。
　　维多利亚女王简化家族遗传树 | 参考文献[4]，作者绘图
　　在维多利亚时代，一旦患上血友病，无异于身体里埋藏了一颗不定时炸弹，让患者和患者家属惶惶不可终日。但在科技发达的今天，血友病其实已经不是不治之症了。如果诊断及时，通过适当的治疗，大部分的血友病患者是可以避免致命性后果的出现的。
　　血友病的经典、有效疗法，就是以＂缺什么补什么＂为主要思路的替代疗法——思路虽然简单，但这一疗法是科学家们一百多年辛苦钻研的智慧结晶。
　　缺血？那就补点血吧 | 图虫创意
　　虽然公元2世纪已经有关于血友病的相关记载，但直到1934年，医生们才发现输注全血可以缓解患者症状[5]。但全血中凝血因子含量少之又少，根本不能满足患者的需要。
　　直到1958年，血友病与第八/九因子之间的关系才第一次被揭示[5]。又到了上世纪70年代，针对血友病的高纯度凝血因子制剂（血液冷沉淀第八/九因子制剂）[4]。到上世纪90年代，替代疗法已趋成熟，发达地区的重症血友病患者（除去艾滋病和病毒性肝炎相关死亡）平均寿命终于已与普通人几乎没有差别[6]。
　　替代疗法成了血友病患者的曙光。但是，曙光还没照耀多久，阴影又随这些血液制品悄然而至。
　　上世纪80和90年代，有60-70%的重症患者，在接受血液或相关制品的治疗后，发生了艾滋病或者病毒性肝炎的大规模感染，即使那些接受了冷沉淀制剂治疗的血友病患者也未能幸免[7]。
　　之后，制药公司和科学界快速反应，完善了血液检验检测以及血液微生物的灭活技术，加上90年代初期商业化重组第八/九因子的出现[8]，现在的血友病患者已经可以安心接受凝血因子为主的替代疗法了。现今，国内医保，也已经把血友病纳入特种病医保范畴，患者只需支付少部分费用，就可以接受相关治疗。
　　但是，有一部分的血友病患者接受替代疗法后，症状未见丝毫缓解。原来大约有25%的甲型血友病患者以及5%的乙型血友病患者，在接受第八/九因子治疗后，产生了抗体[9]。目前，对于抗体的产生原因仍未有统一的定论，但医学家们已提出了暂时应对的＂绕道疗法＂：既然不能直接补充缺乏的因子，那我们给患者补充可以活化下游凝血反应的其他凝血因子，一样可以促进凝血，但促凝效果并没替代疗法理想[9]。
　　正常凝血过程，替代疗法补充红框其中之一，绕道疗法补充篮框物质或相关物质 | 参考文献[9]、[10] ，作者绘图
　　近年来，随着科技的进步，除了替代疗法、绕道疗法，基因治疗用在血友病上的应用也备受。因为血友病致病基因单一、机制明确，是基因治疗应用的良好平台。虽然过去基因治疗仍然有疗效不佳、宿主对基因载体排斥等问题，曾经一度停滞，但随着基因编辑的技术的发展，基因治疗在血友病患者上的应用研究已经重新开展，而基因治疗有望成为根治血友病的强力疗法[4]。
　　除了对症治疗，血友病患者还可以怎么做？
　　除了对症治疗，对于血友病患者日常习惯的指导，也是血友病患者的医疗干预重点。
　　既然血友病患者容易因为小碰撞而流血不止，那他们的日常生活是不是应该避免所有可能会造成损伤的活动呢？
　　血友病患者是否要避免所有可能会造成损伤的活动呢？| bestpractice.bmj.com
　　在过去，对血友病认识的不足以及相关疗法的缺乏，被视为＂玻璃人＂的血友病患者无法参加体育运动，甚至连普通的体力活动也不能做[11]。
　　替代疗法出现后，虽然血友病患者的预期寿命已和普通人相差无几，但是，由于缺乏运动，血友病患者的肥胖率和糖尿病患病率也是一直在增加。一项针对血友病患者内分泌失调的研究显示，42.5%的血友病成人患者有超重或糖尿病的问题；2009年德国一项关于老年血友病患者并发症的研究显示，52%的60-85岁患者有超重的问题，其中10%同时患有糖尿病；加拿大、美国等地于2008年前后也有关于血友病患者有更高肥胖和糖尿病率的报道[12]。
　　针对这种情况，世界血友病联盟在2013年发布了《血友病治疗指南》，鼓励血友病患者适当参与非接触式运动，包括：游泳、散步、高尔夫、羽毛球、射箭、骑行、划船、帆船和乒乓球等，以增强肌肉强度、骨密度、维持体重、降低糖尿病等疾病的发生率；同时，避免像橄榄球、足球等的接触式或碰撞激烈的运动[13]。另外，多项国际研究也表明，适当的体育运动，有助于提高血友病患者的生活质量、肌肉强度和减少关节出血[11, 14]。
　　血友病患者应当适当参与非接触式运动 | Pixabay
　　今天是第32个＂世界血友病日＂，世界血友病联盟（WFH）提出了＂援助 团结＂主题。从成立伊始，这个组织就旨在呼吁每一个人积极行动起来，加强公众对遗传性出血性疾病的认知，让世界各地的患者都能得到所需要的治疗和护理，无论他们生活在世界的哪个角落——
　　其实，每一种疾病患者都需要。
　　作者名片
　　作者：喵奴·Cathy
　　编辑：麦芽杨 Yuki
　　排版：凝音
　　参考文献：
　　[1] Leukemia. 2020; Available from: https://www.cancer.gov/types/leukemia.
　　[2] J J Hutter, Childhood leukemia. Pediatr Rev, 2010. 31(6): p. 234-41.
　　[3] E G D T PIER M. MANNUCCI, THE HEMOPHILIAS — FROM ROYALGENESTO GENE THERAPY. N Engl J Med, 2001.
　　[4] M Franchini and P M Mannucci, The history of hemophilia. Semin Thromb Hemost, 2014. 40(5): p. 571-6.
　　[5] R Biggs, Thirty years of haemophilia treatment in Oxford. Br J Haematol, 1967. 13(4): p. 452-63.
　　[6] M Franchini and P M Mannucci, Co-morbidities and quality of life in elderly persons with haemophilia. Br J Haematol, 2010. 148(4): p. 522-33.
　　[7] P M Mannucci, Hemophilia and related bleeding disorders: a story of dismay and success. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2002: p. 1-9.
　　[8] S W Pipe, Recombinant clotting factors. Thromb Haemost, 2008. 99(5): p. 840-50.
　　[9] M Franchini and P M Mannucci, Inhibitors of propagation of coagulation (factors VIII, IX and XI): a review of current therapeutic practice. Br J Clin Pharmacol, 2011. 72(4): p. 553-62.
　　[10] 朱大年, 生理学. 7 ed. 2008: 人民卫生出版社.
　　[11] M Gomis, F Querol, J E Gallach, et al., Exercise and sport in the treatment of haemophilic patients: a systematic review. Haemophilia, 2009. 15(1): p. 43-54.
　　[12] T E Wong, S Majumdar, E Adams, et al., Overweight and obesity in hemophilia: a systematic review of the literature. Am J Prev Med, 2011. 41(6 Suppl 4): p. S369-75.
　　[13] A Srivastava, A K Brewer, E P Mauser-Bunschoten, et al., Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia, 2013. 19(1): p. e1-e47.
　　[14] M Goto, N Haga, and H Takedani, Physical activity and its related factors in Japanese people with haemophilia. Haemophilia, 2019. 25(4): p. e267-e273.
　　[15] 安徽省卫生和计划生育委员会, 安徽省血友病分级诊疗指南. 安徽医学, 2017. 38(06): p. 669-676.