ptm是什么意思（ptm职位什么意思）

　　以代谢酶和代谢物为核心的代谢网络是细胞生命活动的物质能量基础，而肿瘤细胞的癌变过程频繁伴随分子水平上的代谢重塑。例如，代谢酶基因的突变或者表达水平的变化，会导致代谢物的胞内含量发生显著改变，这种＂经典＂的代谢重排现象可在肿瘤演进中发挥关键作用。此外，近年来的系列研究发现，某些代谢酶和代谢物还可通过＂非经典＂（non-canonical）的兼有功能（moonlighting functions），在另一层次上调控肿瘤的发生发展。
　　2021年9月16日，美国宾夕法尼亚大学的M. Celeste Simon教授和中山大学中山医学院的潘超云副教授等在Molecular Cell上发表了题为Moonlighting Functions of Metabolic Enzymes and Metabolites in Cancer的综述文章，该论文从多种代谢途径出发，总结了代谢酶和代谢物的非经典功能以及它们对肿瘤细胞的多重调控机制，并讨论了靶向这些非经典功能的抗肿瘤疗法所面临的机遇和挑战。
　　01
　　糖酵解和糖异生等糖代谢途径
　　糖代谢与细胞的能量利用、生物合成和氧化还原能力密切相关，是最重要的代谢通路之一。糖酵解（glycolysis）发生在胞质中，是葡萄糖最主要的分解代谢通路。以己糖激酶（hexokinase/HK）催化生成葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate/G-6-P）为起始，经多步催化反应，生成一系列代谢中间产物，并产生ATP。HK2在多种肿瘤细胞中过表达，除了分解葡萄糖的经典代谢功能之外，还能够直接结合线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道蛋白（VDAC），抑制线粒体释放细胞色素c（cytochrome c），从而抑制细胞凋亡【1】。在低氧条件下，HK2能和p53诱导的糖酵解和凋亡的调控子（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator/TIGAR）结合形成复合物，激活TIGAR的磷酸酶活性并促进NADPH生成，进而调节线粒体的ROS水平和肿瘤细胞的存活【2】。HK2还能够结合并抑制mTORC1，在葡萄糖剥夺的情况下促进细胞的保护性自噬【3】。另一个糖酵解酶磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase/PGK1）广泛表达于胞质和胞核，但在ERK激活时PGK1可转位到线粒体发挥非经典功能【4, 5】。线粒体中的PGK1可磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1/PDK1）的T338位点，从而抑制丙酮酸进入TCA循环【5】；而核中的PGK1可结合CDC7，进而调控细胞周期【4】。在SMAD4阴性的胰腺癌细胞中，胞浆定位的PGK1主要参与糖酵解和促进细胞增殖；而核中的PGK1则是发挥转录调控的作用，抑制E-钙粘素（E-cadherin）的表达，从而促进胰腺癌的转移【6】。据报道，丙酮酸激酶的M2亚型（pyruvate kinase muscle isozyme 2/PKM2）具有蛋白激酶的非经典活性，可磷酸化多种蛋白底物如组蛋白H3、STAT3、MLC2和BUB3【7-11】，还能够作为转录调控因子结合β-catenin【12】。在氧化应激的压力下，PKM2能够进入线粒体磷酸化BCL2，促进其稳定性并抑制细胞凋亡【13】。然而值得注意的是，也有课题组尝试了以磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate/PEP）为磷酸供体的激酶活性实验，发现PKM2无法使蛋白底物发生磷酸化。因此，学界对PKM2能否作为一个真正的＂蛋白激酶＂发挥作用仍然存在争议，在不同的实验体系中需要谨慎确认（特别丨丙酮酸激酶M1型和M2型（PKM1/2）研究的戏剧性逆转和对Warburg效应的反思）【14】。
　　糖异生（gluconeogenesis）是将乳酸（lactate）、丙酮酸（pyruvate）和甘油（glycerol）等前体代谢物转化为葡萄糖的过程。其中，果糖-1,6-二磷酸酶1/2（fructose-1,6-bisphosphatase 1/2 , FBP1/2）催化果糖-1,6-二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate/F-1,6-BP）生成果糖-6-磷酸（fructose-6-phosphate/F-6-P）。研究发现，FBP1的表达在肾癌和肝癌等多种肿瘤中显著降低。FBP1是糖酵解关键酶磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase/PFK1）的逆向酶，能够通过抑制＂瓦伯格效应＂（Warburg Effect）而发挥抗肿瘤的作用。FBP1在肿瘤发生阶段就具有重要作用，其机制是与多梳蛋白EZH2形成复合物，抑制具有促癌作用的EZH2的转录调控活性，因此肿瘤组织中FBP1的普遍下调加速了肝癌和肾癌的发生【15】；FBP1还能够结合并促进NOTCH1的泛素化和蛋白酶体降解，抑制乳腺肿瘤发生【16】。此外，在肾细胞中发现部分FBP1能够入核，直接与低氧诱导因子（hypoxia inducible factor/HIF）结合并抑制其转录活性，从而阻滞糖酵解和细胞增殖【17】；而在肝细胞中，FBP1的缺失会引发ER应激，促使HMGB1释放到微环境中，造成临近的肝星形细胞产生衰老相关的分泌表型，最终加速肿瘤的发生发展【18】。除上述功能以外，FBP1还能通过抑制NK细胞激活参与调控肿瘤免疫反应【19】。值得注意的是，FBP2和FBP1具有不同的组织表达特异性，但具有类似的抑癌效果。在软组织肉瘤中，FBP2一方面通过经典的代谢功能抑制＂瓦伯格效应＂，另一方面通过非经典作用结合c-Myc，抑制c-Myc依赖的线粒体转录因子A，从而导致线粒体的生物合成和呼吸活动减弱【20】。
　　磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway/PPP）是葡萄糖分解代谢的一个重要分支通路，主要产生NADPH和核糖-5-磷酸（ribose-5-phosphate/Ru-5-P）。NADPH能够与组蛋白去乙酰化酶3（histone deacetylase 3/HDAC3）相互作用，阻断其与辅助因子的结合从而抑制其活性【21】；NADPH可竞争性结合NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4/NOX4），使细胞内部的氧化压力处在较低水平，从而增强肿瘤细胞的化疗耐药性【22】。Ru-5-P可通过非经典作用抑制腺苷酸激活蛋白激酶（AMP activated protein kinase/AMPK）的活性，促进脂肪合成和肿瘤细胞的增殖【23】。PPP通路的中间产物γ-6-磷酸葡萄糖酸内酯（γ-6-phosphogluconolactone/γ-6-PGL）能够结合SRC并促进PP2A的磷酸化，最终激活AMPK【24】。因此，PPP通路里的不同代谢酶和代谢物可实现对AMPK信号的动态调控。
　　随着食品工业化的普及和发展，蔗糖或其他浓缩糖浆类成分被广泛应用于加工类食品中。这些糖类物质经消化吸收，能生成果糖和其他非葡萄糖类单糖。在摄入大量果糖的情况下，小肠无法进行完全吸收，而一部分果糖会被肠道微生物代谢生成醋酸盐，并进一步转化为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）用于脂质合成【25】。进入肝脏的果糖可经己酮糖激酶（ketohexokinase/KHK）催化生成果糖-1-磷酸（fructose-1-phosphate/F-1-P），后者在醛缩酶B（alsolase B/ALDOB）的作用下生成磷酸二羟丙酮（dihydroxyacetone phosphate/DHAP）和甘油醛（glycetaldehyde），最终进入糖酵解或糖异生途径。KHK和ALDOB都被报道具有非经典功能。硫酸软骨素（chondroitin-4-sulfate /CHSA）是另一种可经膳食补充的糖类物质，广泛用于改善软骨的健康状态。CHSA能够促进 CK2-PTEN之间的相互作用，抑制PTEN并激活AKT信号，促进BRAF V600E突变型黑色素瘤的恶性进展【26】。
　　02
　　TCA循环和脂代谢途径
　　进入线粒体的丙酮酸可代谢为乙酰辅酶A，进而和草酰乙酸缩合生成柠檬酸从而开启TCA循环；而胞浆中的柠檬酸可再次分解产生乙酰辅酶A用于脂肪酸合成。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase /IDH）是TCA循环的关键代谢酶之一。IDH有三种亚型，可利用NAD 或NADP 作为辅酶，在胞浆或线粒体中催化异柠檬酸产生α-酮戊二酸（α-ketoglutarate/α-KG）。在胶质瘤（glioma）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia/AML）细胞中广泛存在IDH1/2的突变，导致细胞中α-KG的含量降低，并生成新型代谢产物D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate/D-2HG）。D-2HG在结构上与α-KG相似，能够竞争性结合各种依赖α-KG的蛋白酶，如TET和JMJC家族蛋白等。因此，IDH突变可通过D-2HG显著抑制这些酶的活性，引发DNA和组蛋白甲基化异常，进而促进肿瘤进展【27, 28】；D-2HG还能竞争性抑制支链氨基酸转氨酶1/2，使胶质瘤细胞更加依赖谷氨酰胺代谢，从而对谷氨酰胺酶抑制剂更为敏感【29】；D-2HG还可通过竞争性抑制FTO提升AML细胞整体的RNA m6A修饰水平，降低MYC/CEBPA mRNA稳定性，抑制磷酸果糖激酶和乳酸脱氢酶的表达从而抑制AML的恶性进展【30】，然而，同期的另一项研究表明，D-2HG能够抑制造血细胞的分化，促进AML的发生【31】。这表明D-2HG在AML的发生和发展过程中分别起到不同的作用。
　　与2-HG类似，延胡索酸（fumarate）和琥珀酸（succinate）也能竞争性抑制α-KG依赖的蛋白酶。例如，延胡索酸可抑制TET的酶活导致mir-200ba429的过甲基化，促进肿瘤细胞的上皮间质转变和肿瘤转移【32】；延胡索酸或琥珀酸还可竞争性抑制去甲基化酶KDM4A/B，阻抑DNA的同源重组修复过程，导致基因组的不稳定；此外，DNA损伤可诱导延胡索酸水化酶（fumarate hydratase/FH）入核，通过抑制KDM2B促进非同源末端链接（NHEJ）类型的DNA修复【33, 34】。
　　脂肪酸合成酶（fatty acid synthase/FAS）能够利用乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A（malonyl-CoA）为底物合成长链脂肪酸，是脂肪酸合成途径的关键代谢酶。如果FAS出现功能异常，丙二酰辅酶A会显著累积，导致mTORC1丙二酰化程度增高和活性抑制，减少肿瘤血管新生【35】。此外，游离脂肪酸须经过肉碱（L-carnitine）的转运作用才能跨越线粒体双层膜，进入线粒体进行β氧化（β-oxidation）。合成肉碱的关键代谢酶γ-丁酰甜菜碱双加氧酶1（γ-butyrobetaine dioxygenase 1/BBOX1）能结合钙信号受体蛋白IP3R3，通过抑制IP3R3降解维持钙信号通路的稳定，促进三阴性乳腺癌的恶性进展【36】。磷脂酸（phosphatidic acid/PA）代谢也是脂质代谢的重要组成部分，PA能够激活c-JUN-WEE1信号轴而调节细胞周期，促进卵巢癌细胞的化疗耐药【37】。反之，磷脂磷酸酶lipin1可通过抑制mTORC1-SREBP信号通路，调控脂质和固醇类代谢基因的转录【38】。在CD8 T细胞中，酰基甘油激酶（acylglycerol kinase/AGK）能够直接结合并抑制PTEN，从而维持T细胞的活化【39】。
　　03
　　氨基酸相关代谢途径
　　氨基酸是蛋白质的基本组成单元，同时也可参与中心碳代谢过程。例如，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（glutaminase /GLS）的催化下转化为谷氨酸（glutamate），谷氨酸能进一步在谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase/GDH）的作用下代谢为α-KG进入TCA循环【40】。在谷氨酰胺缺乏的情况下，GLS1通过促进线粒体融合抑制ROS的产生，维持肿瘤细胞增殖【41】。GDH1在低糖的条件下可被磷酸化，与RelA和IKKβ相互作用，通过激活NF-κB信号促进胶质瘤细胞存活【42】。在LKB1缺失的肺癌细胞中，GDH1生成的α-KG可直接结合并激活CamKK2，进而通过AMPK的活化抑制失巢凋亡并促进肿瘤转移【43】。GDH产生α-KG的同时还会产生有毒的NH3，NH3需经尿素循环（urea cycle/UC）生成尿素并排出体外。许多肿瘤细胞表现出UC代谢酶的表达异常，并将氮原子转移至嘧啶而非嘌呤合成途径，最终导致与临床表型相关的突变偏移【44】。p53的活性可被多种UC代谢酶抑制，包括氨基甲酰磷酸合酶1（carbamoyl phosphate synthase 1/CPS1）、鸟氨酸氨基甲酰转移酶（ornithine transcarbamylase /OTC）和精氨酸酶1（arginase 1/ARG1），进而促进DNA的合成代谢和损伤修复【45】。
　　甘氨酸、丝氨酸和甲硫氨酸是细胞一碳单位的主要来源。一碳代谢主要由叶酸（folate）介导，通过叶酸循环实现同型半胱氨酸（homocysteine）的甲基化、核苷酸的生物合成以及氧化还原平衡的维持【46】。线粒体叶酸代谢的减弱可导致叶酸在胞浆中累积，抑制调控四氢叶酸（tetrahydrofolate/THF）再生的二氢蝶啶还原酶（quinoid dihydropteridine reductase/QDPR），最终导致叶酸的降解【47】。甲硫氨酸循环产生的S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine/SAM）是体内重要的甲基供体，决定组蛋白甲基化尤其是H3K4me3的水平，从而调控基因转录【48】。甲硫氨酸腺苷转移酶（methionine adenosyltransferase/MAT）是催化SAM生成的关键代谢酶，其MAT2亚型主要定位于细胞核，可与转录因子MAF相互作用，抑制血红素加氧酶1（heme oxygenase-1）的表达【49】。在肺癌发生过程中，促癌的MAT具有很高的活性，因此限制饮食中的甲硫氨酸含量可抑制肿瘤进展【50】。
　　04
　　蛋白翻译后修饰
　　某些代谢物的重要兼有功能是为蛋白翻译后修饰（protein post-translational modification/PTM）提供底物。甲基化（methylation）和乙酰化（acetylation）是组蛋白最常见的PTM，甲基化修饰供体大多来源于SAM，而乙酰化修饰供体大多来源于乙酰辅酶A。ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase/ACLY）可将柠檬酸转化为乙酰辅酶A，进而通过多层机制调控肿瘤进展：在葡萄糖供应不足的肿瘤细胞中，AKT促进ACLY的磷酸化和激活，维持组蛋白乙酰化水平【51】；在胰腺癌发展过程中，ACLY生成的乙酰辅酶A用于组蛋白乙酰化和甲羟戊酸代谢，促进腺泡-导管化生【52】；肿瘤细胞发生DNA损伤时，核内ACLY生成的乙酰辅酶A能够促进BRCA1的招募和同源重组修复【53】。
　　其他小分子代谢物参与蛋白的翻译后修饰也常有报道，如FOXO1和PGC-1α启动子附近的组蛋白H3K9可发生β-羟基丁酰化，促进PCK1的转录和维持记忆T细胞的功能【54】；组蛋白发生乳酰化（lactylation）修饰能够激活相关基因转录，以应对缺氧环境和病原体入侵【55】；琥珀酰化（succinylation）、巴豆酰化（crotonylation）、戊二酰化（glutarylation）修饰等可发挥多样的生物学功能【56-58】；最近的研究发现，氨酰-tRNA合成酶能够把与之关联的氨基酸共价连接到底物蛋白的赖氨酸侧链上，该活性在细胞的氨基酸感知过程中发挥重要作用。
　　05
　　机遇和挑战
　　代谢酶和代谢物的＂非经典＂功能加速了包括癌症在内的多种疾病的发生和发展，使得这些分子成为临床治疗的潜在靶点。对这些靶点进行直接干预可能选择性的杀伤肿瘤细胞，或者对患者进行相应的饮食干预可能延缓或逆转肿瘤的进程。然而，在分子机制方面代谢酶和代谢物的＂非经典＂功能仍有颇多争议之处，特别是有相当一部分研究没有经过体内实验的验证。在理想情况下，应当直接编辑基因组上的内源性酶基因，在不影响其催化活性的同时使之丧失＂非经典＂功能以进行体内的表型检测；还有一部分报道的＂非经典＂功能并未经过其他课题组的平行验证，结果的普适性存疑。因此，在选取合适的靶点进行临床转化方面，仍然需要学界的共同努力与合作。
　　06
　　总 结
　　本综述总结了代谢酶和代谢物在肿瘤中发挥＂非经典＂功能的一般性机制，包括：（1）代谢酶的亚细胞区域定位（subcellular compartmentalization）：某些代谢酶在核转位后可能充当转录因子或调节因子，而另一些代谢酶的胞内重分布可能会建立新型的蛋白-蛋白相互作用，从而调控或改变细胞信号；（2）热点突变（hotspot mutation）：如IDH突变生成D-2HG所导致的表观遗传重塑；（3）靶向蛋白底物（targeting protein substrates）：某些代谢酶可能具有蛋白激酶活性，可直接调控蛋白底物的功能；（4）特定代谢底物的可得性（availability of particular substrates）。对代谢酶和代谢物在肿瘤中＂非经典＂功能的进一步解析，可为肿瘤治疗策略的创新性研究夯实基础。
　　原文链接：
　　https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00698-5
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