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　　先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组少见的常染色体隐性遗传性疾病。2018年5月11日，国家卫健委联合5部门发布了我国《第一批罕见病目录》，CAH中最常见的类型—21羟化酶缺陷症（21-OHD）被收录其中，且列121种罕见病的第一位。
　　CAH的发病机制
　　CAH的主要发病机制在于肾上腺皮质类固醇激素生物合成过程中的各阶段各类催化酶先天性缺陷，导致肾上腺皮质激素合成不足，经下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）反馈调节，使促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌增加，导致肾上腺皮质增生及各种机体代谢紊乱。正常情况下，下丘脑分泌的CRH和垂体分泌的ACTH能促进肾上腺皮质细胞增生、激素合成和分泌增多，当外周血皮质醇达到一定浓度时，即可通过反馈机制使CRH和ACTH分泌减少，达到肾上腺皮质激素的生理平衡。若激素合成途径中任何一种酶发生缺陷时，会使血皮质醇浓度降低，经HPA轴负反馈调节，使垂体ACTH分泌增加而刺激肾上腺皮质增生。特异酶的缺陷可导致其下游激素产生减少（如11-脱氧皮质酮、皮质醇、睾酮、雌二醇），其上游中间代谢产物积累（如孕酮、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、11-脱氧皮质酮），并可经旁路代谢途径代偿，造成旁路代谢产物生成过多（如11-脱氧皮质酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮）。
　　CAH包括多种类型：21-羟化酶缺陷症（21-OHD，约占CAH的90%-95%）、11β-羟化酶缺陷症（11β-OHD，5%-8%）、3β-羟类固醇脱氢酶2缺陷症（3β-HSD2，约1%）、17α-羟化酶/17,20裂解酶缺陷症（CYP17A1，＜1%）、细胞色素P450氧化还原酶缺陷症（PORD，罕见）、先天性类脂质性肾上腺皮质增生症（StAR，罕见）、胆固醇侧链裂解酶缺陷症（P450SCC，罕见）等。
　　CAH各类型生化和临床表现复杂多样，不同又可有所重叠。即使是某一相同类型，因为突变基因不同或同一基因突变而程度不同，都可能导致明显不同的临床特点。CAH临床表现为连续变化的宽阔谱带，主要包括性激素异常（女性从性幼稚、第二性征发育不良、轻度高雄到两性化及完全男性化的外生殖器，正常月经、月经紊乱到原发性或继发性闭经；男性从完全女性化外生殖器、两性化、性幼稚、第二性征发育不良到性早熟）、盐皮质激素异常（从盐皮质激素不缺乏、轻度缺乏到完全缺乏的低血压低钠高钾，从不增多、轻度增多到明显增多的高血压低钾碱中毒）、皮质醇异常（从不缺乏、轻度缺乏到完全缺乏）。经典型CAH尚易诊断，而相较于经典型CAH，非经典型CAH（NCAH）酶活性下降仅20%-50%，保留了大部分功能，其症状轻微，临床表现多样且缺乏特异性，常隐藏在多囊卵巢综合征（PCOS）、痤疮、多毛、月经紊乱、不孕不育等常见疾病中，较易漏诊。PORD属于CAH中少见类型，下面我们来分享一例因不孕就诊于我院生殖中心最终被确诊为＂细胞色素P450氧化还原酶缺陷症（PORD）＂的病例资料。
　　病例资料
　　病史
　　一般情况：SunJS，2765771，女，32岁，2021.6初诊
　　主诉：不孕7年
　　现病史：患者结婚7年，性生活2-3次/月，未避孕未孕。12岁初潮，13岁停经6月，服用中药治疗后恢复正常，月经规则，4-5/28-30，量正常，伴痛经。平素时有乏力及血压偏低，饮食喜偏咸，喝白开水多后有不适感。平素无反复痤疮、多毛。
　　既往史：出生时外生殖器无异常，5岁哭闹后晕倒1次，7岁被人打一下后休克，13岁因情绪激动晕倒1次，有反复白细胞减少史；2018年行卵泡监测，3次均未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）；2019年因＂卵巢巧克力囊肿＂于北京凤凰医院手术治疗；有乙肝＂小三阳＂史；有子宫内膜异位症史；有药物过敏史，具体不详。
　　家族史：父母体健，非近亲结婚，母亲孕期是否有痤疮、多毛等高雄表现不详；有一哥哥，因肝病去世，具体病因不详。
　　体格检查：BP115/79mmHg，身高158cm，体重55kg，BMI22kg/m2，无特殊体征，面部、肢体无畸形，面部无痤疮，黑棘皮、皮肤紫纹、多毛（-），乳房发育正常，肺心腹（-），正常成年女性外生殖器，双下肢不肿。
　　初步诊断：女性不孕症
　　诊疗经过
　　2021-6-22月经第4天
　　2021-7-18 月经第2天
　　2021-7-19 月经第3天
　　注：因孕酮高予完善17-OHP、ACTH、F排查CAH。
　　2021-8-22 促排第6天
　　注：因孕酮高，加用地塞米松0.75mg qn。
　　2021-9-12 月经第3天
　　注：服用每晚地塞米松1/2片后，17-OHP较前明显下降。患者服用每日1片地塞米松后食欲增加，体重增长明显，自诉第一周每日体重增长1斤，并出现明显头痛，后减量至每日1/2片，症状改善。
　　头颅MR：未见异常
　　染色体核型：46，XX
　　CYP21A2基因筛查：未见异常
　　临床思维
　　患者因不孕7年就诊，拟于我院行试管婴儿生殖技术，在完善常规检查中发现卵泡早期孕酮轻度偏高，经内分泌科会诊进一步完善17-OHP也轻度偏高，进而排查CAH。从下图的类固醇合成途径我们知道，孕酮和17-OHP只产生于卵巢、肾上腺和睾丸。
　　患者非孕状态，早卵泡期孕酮及17-OHP升高，提示其来源于肾上腺，其中最常见的疾病即PCOS、CAH（CAH中90%-95%为21-OHD），而患者基础ACTH偏高、服用小剂量地塞米松后孕酮及17-OHP明显下降亦支持CAH诊断。中国2016版《先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识》指出，17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。按基础17-OHP测值划分3个区段指导诊断和分型：
　　①＞300nmol/l（10000ng/dl）时考虑为经典型21-OHD；
　　②6-300nmol/l（200-10000ng/dl）时考虑为非经典型；
　　③＜6nmol/l（200ng/dl）时不支持CAH或为NCAH。
　　如临床拟似诊断，需行ACTH激发试验。基础值属第②、③条情况，行ACTH激发试验后，按17-OHP激发值的大致判断界值为：17-OHP＞300nmol/l(10000ng/dl)时考虑为经典型21-OHD，激发后30-300nmol/l(1000-10000ng/dl)考虑为非经典型，＜30nmol/l(1000ng/dl)排除21-OHD。而美国内分泌学会2018版指南不再根据17-OHP测定值所处的区段来判断经典型与非经典型21-OHD的临床表型，诊断流程更为简明扼要。
　　表 ENDO2018版临床实践指南中21-OHD的诊断流程
　　该患者基础17-OHP为531.01ng/dl（5310.1pg/ml），按诊断流程应行ACTH激发试验，但因我院无ACTH制剂无法成行。非经典型21-OHD和临床多见的PCOS有很多共同点，都存在雄激素水平增加、胰岛素抵抗和肾上腺高反应状态。两类患者在年龄、体重指数、腰臀比、多毛评分及痤疮发生率等多项指标也无显著区别。鉴于PCOS的高发病率、缺乏统一和特异性的诊断标准等因素，将NCAH误诊为PCOS已成为一个比较突出的临床问题。NCAH的慢性高雄激素血症同样可以使优势卵泡无法形成，改变卵巢形态和功能，出现多囊卵巢的影像学表现。研究表明至少40%的NCAH有卵巢多囊样改变，但从临床表现难以区分，因此ACTH刺激试验尤为重要。
　　PCOS的高雄激素主要来源于卵巢，由于GnRH释放频率增加，引起LH升高，LH/FSH比值增高，刺激卵巢分泌过多的雄激素，而同时存在的高胰岛素血症常常会加重这种恶性循环。PCOS患者肾上腺呈高反应状态，用ACTH刺激后同时出现皮质醇和17-OHP的升高，但血17-OHP一般低于16nmol/l，而NCAH患者在ACTH刺激后皮质醇的升高幅度显著低于17-OHP，血17-OHP高于30nmol/l。该患者平素月经规律、无高雄及高雄表现、无肥胖和高胰岛素血症等代谢综合征表现、LH/FSH比值未增加、卵巢无多囊样改变，这些临床特点无一支持PCOS诊断，依然考虑为NCAH可能。鉴于CAH的最见类型—21-OHD的基因筛查阴性，建议进一步行包含范围更广的基因检测，最终得到意料之外的结果。
　　基因检测
　　检测结果：POR基因复合杂合突变
　　诊断
　　细胞色素P450氧化还原酶缺陷症（PORD）
　　方案
　　1. 强的松2.5mg qd
　　2. 试管婴儿生殖技术
　　CAH：PORD
　　细胞色素P450氧化还原酶缺陷症（PORD）是CAH中较为少见的一类。细胞色素P450氧化还原酶（POR）是一种膜结合的黄素蛋白，在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）到P450酶的电子传递中起核心作用。POR在P450c17的17,20-裂解酶反应中起关键作用，它与所有57种微粒体P450酶相互作用，包括P450c21(21-羟化酶)和P450c19(芳香化酶)，以及许多其他参与肝脏药物代谢的酶。
　　图 P450氧化还原酶（POR）在电子传递到微粒体（Ⅱ型）P450酶过程中的作用
　　注：NADPH与POR相互作用，结合于内质网，向FAD传递一对电子，电荷变化导致构象改变，这使电子从FAD传递到FMN。经过进一步的重排，FMN结构域可以与P450酶的氧化还原反应结合位点(例如P450c17，P450c21，P450c19)相互作用，将电子转移到P450酶的有活性血红素辅基，使底物被催化。POR与P450酶的相互作用是通过POR的FMN结构域表面带负电荷的酸性残基和P450酶氧化还原反应结合位点上带正电荷的碱性残基来协调的。在人类P450c17中，细胞色素b5的变构作用和P450c17的丝氨酸磷酸化促进了这种相互作用。NADPH，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；FAD，黄素腺嘌呤二核苷酸；FMN，黄素单核苷酸。
　　在描述了几例明显的17-羟化酶/17,20-裂解酶（CYP17）和21-羟化酶（CYP21）联合缺陷的患者后，POR在人类类固醇合成中的潜在作用浮出水面。这些患者不仅表现为生殖器模糊和异常的联合类固醇生成缺陷，而且还表现为不同程度的类Antley-Bixler综合征（ABS）样骨畸形。ABS是一种罕见的颅缝早闭综合征，表现为颅缝早闭、围生期桡肱骨骨缝融合，特征性面部容貌和骨骼畸形，如面中部发育不良、短头、前额突出、后鼻孔狭窄、多发性关节挛缩、心脏畸形、马凡综合征、内脏异常以泌尿生殖窦更为显著，如肛门、阴道闭锁等。
　　POR基因位于染色体7q11.2上，由15个外显子组成，全长32.9kb，编码680个氨基酸的蛋白质。目前已报道的POR基因突变达上百种，涉及错义、移码和剪接位点突变等，但该基因突变位点分散、无明显热点。A287P是高加索人中最常见的突变，而R457H是日本人群中最常见的突变。所有患者都携带POR突变，它们要么部分失活，要么在主要功能缺失突变的情况下，仅在复合杂合状态下表现出来。功能完全丧失的纯合子突变很可能是不可行的--这一观点得到了小鼠模型中POR基因完全缺失不可行的支持。
　　第一例隐性遗传的人类POR突变是在2004年被描述的，并且已经在患者中描述了广泛的表型。在谱的最严重的一端是由于明显的CYP17和CYP21联合缺陷而导致的模糊的外生殖器，伴或不伴ABS样畸形。POR的轻度缺陷也见于表型类似于PCOS的女性和患有轻度性腺功能不全的男性，有时伴有轻微的骨骼特征。成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的激活突变也被报道与ABS有关，但这些患者没有模棱两可的生殖器或类固醇生成缺陷。POR缺陷症的总体发病率尚未确定。然而，在疾病的分子病因初步描述后的短时间内，有很多的POR缺陷症病例被报道。
　　大多数POR缺陷症患者电解质和糖皮质激素功能正常。皮质醇缺乏可能存在，基础糖皮质激素分泌水平正常或偏低，但对ACTH刺激的反应降低，在应激状态下合成不足，甚至诱发肾上腺危象，因此需要糖皮质激素替代治疗。部分患者由于17-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，盐皮质激素增多，可表现为轻度高血压。血清17-OHP浓度通常升高，对ACTH刺激的反应可变，性类固醇水平往往较低。在46，XY和46，XX个体中，POR缺陷症都可能与外生殖器难以辨认有关。46，XY男性由于胎儿间质细胞类固醇合成过程中17,20-裂解酶活性紊乱而发生雄激素不足。46，XX婴儿的部分雄激素化更为普遍，可能是芳香化酶活性紊乱的结果，因为POR是芳香化酶的电子供体，而芳香化酶缺乏症会导致发育中的46，XX胎儿的产前雄激素化。作为替代或补充，在某些物种中已经描述了雄激素生物合成的＂后门＂途径，例如尤金袋鼠（tammar wallaby）。
　　CYP21A2活性下降可导致17-OHP在胎儿体内累积并通过＂后门途径＂【胎儿在母体中时可通过5α-还原酶1将17-OHP转化为17羟-二氢孕酮并进一步生成雄酮、二氢雄酮，最后转化为最具生物活性的雄激素双氢睾酮，而由于该途径不属于传统的雄激素生成途径，因此被称为＂后门途径＂；胎儿出生后5α-还原酶1转化为5α-还原酶2，＂后门途径＂关闭。】转化为有活性的二氢睾酮。同时CYP19A1活性下降可导致雄激素向雌激素转化过程受阻，染色体为46，XX的胎儿出生时可有阴蒂肥大、阴唇融合、小阴茎、尿道下裂等外生殖器畸形表现，同时过量的雄激素还可使母体出现雄性化表现，如痤疮、多毛等，但会在产后迅速好转。此外，在胎儿出生后，由于＂后门途径＂被关闭、只留下经典雄激素生成途径，因此其血清雄激素水平会恢复正常或处于偏低水平，女性患儿阴蒂不再增大。与其他类型CAH相比，PORD患者可见两性外生殖器畸形，其中女孩出现明显的外生殖器男性化表明出生前雄激素过多，而男孩可能表现为男性化不足且程度不一（从交界性小阴茎到严重的会阴、阴囊下裂均可能发生）。
　　在这个后门途径模型系统中，17-OHP可以在不经过雄烯二酮或睾酮作为中间体的情况下转化为DHT，这可以解释胎儿男性化但出生后性激素缺乏的悖论。新出现的数据表明，这一途径也可能在人类发育过程中发挥作用。POR缺陷症儿童的青春期可能是不同的，尤其是女孩的青春期延迟或紊乱。任何有骨骼特征和尿道下裂(46，XY)、阴蒂增大(46，XX)或青春期未进展的儿童都应考虑这种诊断。
　　既往很少有患者被描述有貌似17-羟化酶和21-羟化酶联合缺陷的生化证据。尿气相色谱/质谱分析显示一种典型的模式，包括孕烯醇酮和孕酮代谢物增加，皮质酮代谢物轻微增加，孕三醇酮排泄量增加，雄激素代谢物减少。怀孕时受影响孩子的母亲血清雌三醇水平较低，且有特征性的尿液类固醇特征，因此可以进行产前生化诊断。仅对血清类固醇进行有限分析可能会导致误诊。17,20-裂解酶活性受损导致雄激素合成不足，受影响的男孩通常出生时男性化不足。大多数受影响的女孩出生时都有男性化的生殖器。因此，患者可以表现为46，XY或46，XX DSD，或者男女外生殖器适当发育。出生后，男性化没有进展，循环中的雄激素浓度通常很低。一些母亲在怀着受影响的孩子怀孕中期出现男性化迹象，这通常在出生后不久就会消失，进一步表明宫内雄激素过多。
　　PORD患者成年后主要表现为性激素合成障碍，并以青春期发育延迟为主要特征。男性患者可表现为小睾丸，女性患者表现为月经不规则、卵巢囊肿、不孕等，临床上需与PCOS、21-OHD进行鉴别。本例患者因不孕就诊，既往有＂卵巢囊肿＂手术史。PORD患者卵巢囊肿原因主要分为以下两个方面：①雌激素缺乏导致促卵泡激素及黄体生成素分泌增加，继而刺激卵巢增生；②POR缺乏引起羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51A1）活性下降并导致促减数分裂甾醇减少，继而造成卵母细胞减数分裂及成熟障碍。
　　在CAH的数种亚型中，仅PORD会出现骨骼畸形，包括面中部发育不全、颅缝融合和围生期桡肱骨骨缝融合，在某些情况下符合ABS的标准。目前，PORD导致骨骼畸形的具体机制尚不完全明确，可能与如下机制有关：PORD导致胆固醇生物合成受损尤其是依赖POR的CYP51A1活性受损、胆固醇减少、软骨细胞中Hedge-hog（Hh）表达降低，而Hh信号通路对胚胎发育（生长、形态发生）和骨形成过程的调节具有重要作用。PURSLEY等研究表明，妊娠期接受氟康唑（一种已知的CYP51A1抑制剂）治疗的孕妇所娩出的婴幼儿表现为ABS样骨骼畸形。本例患者无骨骼畸形表现，提示不同类型的POR基因突变对相关酶活性的影响可能存在差异，而POR基因突变类型与临床表型间的关系尚需进一步研究。需要指出的是，PORD患者可能会在新生儿筛查或基线生化检查中因血清17-OHP水平升高而被发现，有时也会因CYP21A2基因突变而被误诊为21-羟化酶缺陷症。
　　综上所述，PORD属常染色体隐性遗传疾病，POR基因的复杂突变谱导致PORD患者的临床表现多种多样，易隐藏在PCOS、痤疮、多毛、月经紊乱、不孕不育等常见疾病中，进而导致误诊。临床上若发现青春期女性月经紊乱或闭经、伴雄激素升高、伴或不伴特征性骨骼畸形，应考虑CAH的可能性并与PCOS、21-羟化酶缺陷症进行鉴别、积极完善相关检查，而高度疑似PORD患者应进行基因检测以明确诊断，进而达到早期诊断、规范治疗、优生优育的目的。
　　10%-30%的CAH育龄女性有不孕的困扰，无排卵是CAH女性不孕的主要原因。增多的肾上腺雄激素会抑制卵泡的发生，扰乱正常的促性腺激素分泌模式，此外，肾上腺来源的的孕激素也可干扰正常的月经周期、导致宫颈粘液异常影响精子穿透和子宫内膜萎缩影响胚胎植入。
　　该例患者以＂单纯＂不孕为主要表现，最终确诊为CAH的少见类型—PORD，患者没有高雄血症和高雄表现、没有皮质醇和盐皮质激素缺乏。但是回顾性看来，患者平素时有乏力及血压偏低、有反复白细胞减少史，饮食喜偏咸，喝白开水多后有不适感，小时几次因情绪波动晕倒，这些不特异的表现其实提示潜在的肾上腺皮质功能不全，意味着在应激状态下肾上腺皮质激素分泌不足，彼时需要短期糖皮质激素替代。
　　当然，由ACTH刺激试验来证实更好。另外，患者哥哥死于肝病，是因为肝炎还是与POR基因突变致CYP450酶活性下降有关已不可知，毕竟CYP家族是最重要的药物/毒物代谢酶，而肝脏是其主要表达器官。
　　作者介绍
　　葛志娟 医生
　　副主任医师、妇产科硕士、沭阳县人民医院生殖中心副主任；江苏省医学会第二届生殖医学分会委员、江苏省妇幼健康研究会生殖健康服务专业委员会委员、江苏省妇幼保健协会生殖分会委员；从事妇产科教学、科研二十余年。主持江苏省妇幼保健协会科研课题一项，在国内中文核心期刊发表论文多篇。擅长女性不孕、生殖内分泌疾病及复发性流产的诊治及辅助生殖技术助孕。
　　作者简介
　　张前进 医生
　　副主任医师、讲师、硕士研究生；徐州医科大学附属沭阳医院内分泌科主任；宿迁市医学会内分泌学分会副主任委员、宿迁市医学会中西医结合分会副主任委员；对内分泌疾病尤其疑难、少见/罕见病保持浓厚兴趣，个人公众号「内分泌调控者」。
　　参考文献：
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