4月24日是什么日子（11月24日是什么特殊日子）

　　每年的4月24日是＂世界实验动物日＂，是由英国反活体解剖协会（NAVS）于1979年发起，旨在倡导科学、人道地开展动物实验，呼吁人类减少和停止不必须的动物实验，积极宣传使用动物实验的替代办法。可以说，每一位曾经或将来依靠化学药物或生物药物对抗疾病的人都该感念实验动物为这些药物研发做出的巨大贡献和牺牲。在这个特殊的日子，我们向无数的实验动物致以崇高的敬意！
　　中科院的科研工作者在擦拭实验动物纪念碑。图片来源：新华网
　　本君今天就从另一个角度和大家分享一下实验动物对药物研发的影响。众所周知，一种新药在上市前一定要经过临床试验，这是在健康志愿者或疾病患者上开展的试验，而临床试验的成败决定了一个候选新药乃至背后药企的命运。那什么样的候选新药才能够被批准用于人体临床试验呢？答案很简单：安全！有效！这里＂安全有效＂的研究结果就来自于动物实验。从这个角度讲，动物实验结果是审评机构是否允许制药企业开展人体临床试验的重要依据。据统计，仅有10-15%的候选新药能够顺利完成临床试验并成功上市，大部分候选新药或人体无效或不安全而被淘汰出局。
　　究竟是什么原因导致临床试验失败率如此之高？许多专家都从不同的角度探讨过这个问题。近日，Science 和Nature 不约而同地在网站上发表文章探讨了临床试验失败率居高不下的问题。
　　Science 网站上的文章＂Study questions animal data underlying many clinical trials＂，[1] 呼吁批准人体临床试验的机构应该更多地药物在临床前研究阶段的动物实验数据。有研究发现，临床前研究的动物实验数据有89%都没有公开发表，[2] 也就是说这些实验数据没有经过同行评审。同时，大部分机构提交的材料只包含结果比较有利的动物实验数据，而有的动物实验缺少关键数据，比如实验组的随机化问题，候选药物在模型动物上可能的治疗效率等问题。这些都为临床试验埋下了隐患。
　　图片来自网络
　　坦诚地讲，本君不熟悉FDA临床试验申报材料具体都要哪些动物实验结果，只是听坊间传闻FDA对于临床试验申请执行＂宽进严出＂的策略。本君认为公开动物实验数据能在一定程度上提高全球整体药物研发成功率，但是执行起来恐怕难度很大。毕竟这里很可能蕴藏了巨大的商业价值，财不外露的道理外国人也是懂的。
　　相比Science 网站上的这篇文章，Nature 网站上的文章＂Squeaky clean mice could be ruining research＂，[3] 倒是和本君一直以来的观点有些吻合。该文章直接指出，一定程度的肮脏环境或许能够使得动物模型更接近于人类疾病。用来进行科学实验的大鼠小鼠往往都生活在没有病原菌的干净环境中，而一些免疫学家认为，＂太干净＂可能就是人体临床试验失败率居高不下的原因之一。明尼苏达大学免疫学家David Masopust一直从事这方面的研究。他发现实验小鼠血液中记忆T细胞比野生小鼠要少很多，并且在许多组织中缺乏T细胞。实验小鼠的免疫系统好比刚出生的婴儿。换言之，许多候选新药对＂婴儿期＂人类所患疾病有效，对成年人没有作用。就是这么个浅显道理！
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　　为了解决这一问题Masopust研究组在进行动物实验时会买小周龄的小鼠，然后再去宠物商店买同样的宠物鼠。在饲养阶段，每个笼子里放一只宠物鼠和几只实验鼠。一个月混合饲养之后，实验小鼠具有了许多宠物鼠的免疫特征。[4] 这些实验用＂脏＂鼠会不会更适合作为动物模型用于药物研究呢？Masopust研究小组已经和一些制药企业合作开展这项研究。初步数据显示，一些在洁净实验小鼠有效的候选药物在他们的实验＂脏＂鼠上无效。这个信息值得业界反思。本君不禁有个疑问，到底多＂脏＂的动物才适合药物实验呢？估计这个就是下一步的研究重点吧。
　　图片来源：Gosia Herba / Nature
　　本君听过不少从事抗炎免疫相关药物研究的老师抱怨国内饲养环境不行，不出药效，在国外做就没问题，细胞实验机制研究的数据几乎完美了，怎么动物实验就无效呢？当时觉得，他们这个领域真不好做，实验条件太苛刻了，毕竟SPF级（无特定病原体）动物房资源有限。不出数据发不了高分文章固然是谁都不想的，现在换个角度想想，这也未尝不是一件好事——至少这样的化合物不会消耗更多的资源去进行药物开发了（囧，感觉有点得罪人，有点怕怕，不要对号入座啊~~）。也许有朝一日更贴近人类生活环境的＂脏＂鼠被用于新药研发，不知道那时京津冀地区的野生老鼠会不会被指定为呼吸系统候选新药申报临床试验的必备动物模型。
　　图片来源：Laurent Geslin / naturepl.com / Nature
　　在本君看来，现代药物科学研究更应该很好的尊重客观世界的自然规律。正如临床上许多药效惊奇、历久弥新的神奇小分子药物大多来自天然产物一样，当药效药理的评价模型生长环境更接近人类生存环境时会不会提高新药研发效率？毕竟你我都不曾生活在洁净房中。道法自然，这个古老而朴素的中国哲学思想也许在药物研发中也有迹可循。