分子靶向治疗（甲状腺癌的分子靶向治疗）

　　分子靶向治疗（甲状腺癌的分子靶向治疗）
　　作为头颈部和内分泌系统常见的恶性肿瘤，甲状腺癌的流行病学特征与地域、性别、人种等相关，其发病率逐年上升且增长快，病因尚不完全明确。随着研究的深入，甲状腺癌的分子靶向治疗成为关注的热点。
　　甲状腺癌的发病率及死亡率趋势
　　甲状腺癌的发病率近年来不断攀升。Lim 等发现，1974～2013 年美国甲状腺癌的发病率年均增加 3.6%（95%CI，3.2%～3.9%），主要归因于乳头状癌这一病理类型的增加，尤其是直径≤2cm 的乳头状癌。韩国 1993～1997 年甲状腺癌发病率为12.2/10 万，2003～2007 年升至 59.9/10 万，净增长近4倍。我国甲状腺癌发病率也呈相同的上升趋势。
　　甲状腺癌的分布
　　甲状腺癌发病的空间地理分布为北美、欧洲发病率较高，亚洲、非洲发病率偏低，而亚洲各国中以韩国发病率最高，甚至居全球之首。总体来说，甲状腺癌的地理分布与经济水平相关，经济发达地区发病率更高。
　　甲状腺癌的人群分布主要特点为呈性别差异。 女性发病率约为男性的3倍。
　　甲状腺癌的发病也存在人种差异。在美国，白种人甲状腺癌的年龄标准化发病率最高，而非洲裔美国人最低。
　　此外，甲状腺癌的发病还呈现年轻化趋势。
　　甲状腺癌的病因
　　关于甲状腺癌的具体病因目前仍无定论，但电离辐射、碘摄入、遗传因素及甲状腺良性疾病等都是甲状腺癌较明确的危险因素。甲状腺良性疾病中，甲状腺功能亢进和甲状腺炎被证实与甲状腺癌发病密切相关。
　　近年来，生活习惯、雌激素、体重指数等因素 也被认为与甲状腺癌发病相关。
　　甲状腺癌的预后
　　甲状腺癌的预后主要与患者年龄、病理类型、 肿瘤大小及淋巴结转移相关。甲状腺癌是唯一将年龄纳入TNM分期系统来评估预后的实体瘤。淋巴结转移对预后 的影响尚无定论，有观点认为淋巴结转移增加了死亡风险，也有研究认为淋巴结转移只是增加了复发风险，因此，仍待进一步研究验证。
　　甲状腺癌发病率增加的原因
　　关于甲状腺癌发病率增加的原因，目前尚有争议。一方面有观点认为，甲状腺癌的发病率增加主要是筛查过度所致，其主要依据为甲状腺微小癌 （＜1cm）发病率上升。然而，该观点并没有完全被接受。反对的观点认为，若甲状腺癌的发病率增加呈系统性增加，那么其相关死亡率应该也是平行增加。由于甲状腺癌的病因未完全明确，其发病率增加可能由某些危险因素如良性甲状腺疾病或体重指数的暴露增加，甚至某些尚不清楚的危险因素暴露增加所致。
　　甲状腺癌的分子靶向治疗
　　1.索拉非尼是一种小分子多激酶抑制剂，一 方面可与BRAF激酶结合，阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另 一方面影响血管内皮生长因子受体生成，抑制肿瘤形成新生血管，间接抑制肿瘤生长，适用于治疗放射性碘治疗失败的分化型甲状腺癌。在索拉非尼用于对放射性碘治疗无效的局部晚期或转移性甲状腺癌患者的Ⅲ期临床试验中，与安慰剂比较，索拉非尼的PD或死亡的风险降低了 41%；接受索拉非尼治疗的患者中位PFS为10.8个月， 而接受安慰剂治疗的患者则为5.8个月。索拉非尼有较好的应用前景，常见 不良事件包括手足综合征、腹泻、体重减轻、脱发、 疲劳、高血压、皮疹等。
　　2.仑伐替尼是一种针对VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和c-KIT 的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，也适用于治疗放射性碘治疗失败的分化型甲状腺癌。在仑伐替尼用于碘治疗失败的复发或转移的分化型甲状腺癌患者的Ⅲ期临床试验（SELECT研究）中，仑伐替尼组较安慰剂组显著改善了中位 PFS（18.3个月 vs 3.6个月；HR=0.21；P＜0.001），64.8%的患者PR。仑伐替尼的常见不良反应包括高血压、蛋白尿、血 栓、急性肾衰竭、QT间期延长和肝功能不全。
　　3.卡博替尼是一种多靶点分子靶向药物，治疗靶点主要包括VEGFR-1、VEGFR-2、RET、MET 等，适用于治疗转移性甲状腺髓样癌。一项Ⅲ期临床试验中，330名转移性甲状腺髓样癌患者被随机分配到卡博替尼组和安慰剂组，结果显示卡博替尼组的中位PFS优于安慰剂组（11.2个月 vs 4.0个月；HR=0.28；P＜0.001）。卡博替尼的常见不良反应有腹泻、高血压、肝功能 不全、体重下降、手足综合征。
　　4.凡德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，对VEGFR-2、VEGFR-3、EGFR 和RET的多种酪氨酸激酶具有有效的抑制活性，适用于治疗转移的、无法切除或有进展的局部晚期甲状腺髓样癌。在一项331例进展的局部晚期或转移性甲状腺 髓样癌患者Ⅲ期临床试验中，凡德他尼组对比安慰剂组明显延长了PFS（30.5个月 vs 19.3个月； HR=0.46；P＜0.001），在 45%的患者中观察到 PR，预测中位持续时间为 22个月。凡德他尼的常见不良反应有腹泻、皮疹、恶心、高血压、厌食、无症状的QT间期延长和蛋白尿等。
　　近年来，随着分子生物学技术的发展，针对甲状腺癌的特异性分子标志物备受关注，基于分子水平的甲状腺癌诊疗策略也在不断完善及优化，不仅有助于甲状腺癌的尽早诊断，还可为手术方式的选择提供重要的参考价值。目前还有许多针对甲状腺癌的靶向治疗药物处于临床试验阶段，后续研究结果的披露有望促进靶向治疗药物成为甲状腺癌标 准治疗的一部分。